6° Caso clinico: Neuropatia sensoriale e motoria ad esordio facciale

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6° Caso clinico: Neuropatia sensoriale e motoria ad esordio facciale

Riassunto

In questa sezione di Masticationpedia 'Are we sure to know everything?' presentiamo due casi clinici emblematici che dimostrano la complessità e contestualmente la difficoltà nel fare diagnosi differenziale tra disturbi orofacciali e patologie organiche gravi. Queste difficoltà e limiti diagnostici non riguarda soltanto la capacità clinica dell'operatore piuttosto la forma mentis dell'operatore troppo concentrato su assiomi e dogmi prestabiliti. In questo capitolo presenteremo un caso clinico di una paziente giunta alla nostra attenzione dal reparto di Gastroenterologia per uno stato di deperimento organico alimentare di difficile spiegazione gastroenterica. La giovane paziente ( anni 40) era stata sottoposta ad intervento di chirurgia maxillofacciale per un crossbite monolaterla alcuni anni prima che giungesse alla nostra attenzione. Eseguiti i primi tests elettrofisiologici trigeminali si è conclusa la nostra pre-diagnosi di danno organico neuromotorio e riferito immediatamente la paziente ai reparti di neurologia e neurofisiopatologia trigemeinale. La diagnosi definitiva fu di 'Facial onset sensory and motor neuronopathy' neuropatia degenerativa trigeminale siglata 'FOSMN'.

Chi opera in centri specializzati nel dolore orofacciale o nella cefalea deve essere consapevole che un paziente che inizialmente manifesta disturbi sensoriali solo da un lato può successivamente manifestare una neuropatia trigeminale bilaterale. Pertanto, dovrebbero indirizzare i pazienti che iniziano a manifestare sintomi sensoriali controlaterali per indagini diagnostiche dettagliate. Sebbene nessuna terapia sia attualmente efficace, una diagnosi precoce informerebbe il paziente sull’esito ed escluderebbe altre cause possibilmente curabili.

Article by Gianni Frisardi

Introduzione

In questa sezione di Masticationpedia 'Are we sure to know everything?' presentiamo due casi clinici emblematici che dimostrano la complessità e contestualmente la difficoltà nel fare diagnosi differenziale tra disturbi orofacciali e patologie organiche gravi. Queste difficoltà e limiti diagnostici non riguarda soltanto la capacità clinica dell'operatore piuttosto la forma mentis dell'operatore troppo concentrato su assiomi e dogmi prestabiliti. Abbiamo già accennato all'ambiguità e la vaghezza della logica di linguaggio verbale ma dovremmo anche essere autocritici sui dogmi prestabiliti come i protocolli RDC/TMD, sul P-value, falsi positivi,^[1] falsi negativi^[2] e gli errori dettati dai contesti specialistici ecc., affinché la nostra infinità capacità intuitiva clinica sia amplificata e non smorzata dal facile accesso a modelli automatici di machine learning. Ciò è tanto vero che in un articolo di Naglaa El-Wakeel,^[3] condotto su questionari su 151 docenti di odontoiatria di università governative e private egiziane, si evince che la percentuale di errori diagnostici è stata stimata essere < 20% e 20-40% di oltre 90% dei partecipanti. Le condizioni più comunemente diagnosticate erroneamente erano lesioni della mucosa orale (83,4%), seguite da condizioni dell'articolazione temporo-mandibolare e parodontali (58,9%). La conclusione è stata che le principali cause di questo problema sono il sistema educativo odontoiatrico e la mancanza di una formazione adeguata. Proprio un recente rapporto delle Accademie nazionali di scienze, ingegneria e medicina ha evidenziato una serie di carenze, in particolare nella formazione dei TMD nelle scuole odontoiatriche degli Stati Uniti d'America sia a livello pre-dottorato che post-dottorato (odontoiatrico), nonché la necessità di affrontare le incoerenze storiche sia nella diagnosi che nel trattamento. Recentemente, l’American Dental Association ha riconosciuto il dolore orofacciale come una specialità, che dovrebbe aumentare il livello e la disponibilità di competenze nel trattamento di questi problemi. L'articolo conclude facendo notare che sulla base delle migliori prove attuali. Questo rapporto è un tentativo di allertare la professione affinché interrompa le terapie irreversibili e invasive per la stragrande maggioranza dei TMD e riconosca che la maggior parte di questi disturbi è suscettibile di interventi conservativi e reversibili.^[4]

Analisi clinica

Paziente giunta alla nostra attenzione dal reparto di Gastroenterologia per uno stato di deperimento organico alimentare di difficile spiegazione gastroenterica. La giovane paziente ( anni 40) a cui diamo il nostro solito nome di fantasia 'Flora' (nome della dea dei fiori nell'antica Roma) era stata sottoposta ad una intervento di chirurgia maxillofacccciale per un crossbite monolaterlae 5 anni prima che giungesse alla nostra attenzione. La 'Flora' non aveva mai avuto nessun disturbo di sensibilità e/o difficoltà masticatorie ma soltanto un problema estetico nel sorridere e minori problematiche masticatorie tali da rivolgersi ad un chirurgo maxillo facciale. L'intervento chirurgico consistette di una espansione rapida palato ma dopo un periodo temporale non quantificato si è avuta una recidiva e contestualmente lievi forme di formicolio del viso specialmente nell'area perorale superiore contestualmente ad una recessione gengivale inspiegabile dell'arcata dentaria mascellare di destra. Qualche mese più tardi iniziarono a formarsi delle piccole vescicole cutanee in zona periorale destra a suo tempo interpretate come manifestazione vasculitiche. ( Figura 1) La nostra Flora ovviamente preoccupata di tali conseguenze si affidò alle cure odontoiatriche sia per le recessioni gengivali ma anche per un supporto psicologico visto le recidiva risolto in modo palliativo con un biteplane con l'intenzione di gestire lo stress notturno. In un periodo di altri 10 mesi la paziente preoccupata per il peggioramento vistoso delle sue condizioni psicofisiche e per l'eccessivo dimagramento, decise di riferirsi ad un gastroenterico che escluse qualsiasi forma patologica gastroenterica o riconducibile a malassorbimento.(Figura 2) Il collega gastroenterologo ebbe l'intuizione che forse le manifestazioni cliniche dell paziente Flora potevano essere riconducibile ad una difficoltà masticatoria e la riferito al nostro Centro di 'Neurognatologia'.

Il nostro primo approccio, per chi ha già seguito l'iter diagnostico Masticationpedia, consistette di una veloce analisi gnatologica classica a cui abbiamo dato minimo peso specifico visto, in modo palese, le condizioni neuropsicofisiche in cui la paziente si era presentata e perciò abbiamo bypassato l'analisi delle asserzioni nel contesto odontoiatrico per eseguire immediatamente i test elettrofisiologici trigeminali.

Al primo approccio eseguendo il jaw jerk ci si rese conto della gravità della situazione clinica. L'assenza del riflesso sul massetere destro concomitante alle recessione dell'emiarcata mascellare destra e le vescile cutanee fecero sorgere un dubbio importante: se avessi voluto imputare all'intervento localmente seguito sul mascellare ci saremmo dovuti aspettare un deficit elettrofisiologico riferibile al territorio trigeminale V2 e non V3 perchè la V2 non condiziona le risposte motorie del jaw jerk. ( Figura 3)

Per questo motivo abbiamo approfondito l'esame eseguendo anche il periodo silente meccanico dei masseteri. (figura 4) Il risultato fu eclatante e conferma il danno organico per l'assenza del jaw jerk e contestualmente la diminuzione in durata del periodo silente. Già questi due primi test hanno indirizzato la pre-diagnosi in un danno organico/strutturale del sistema nervoso trigeminale, quindi, si è escluso un ulteriore approfondimento elettrofisiologico del caso clinico ed indirizzato immediatamente la paziente ai reparti di neurofisiologia.

E' stato bypassato anche il modello di 'Demarcazione $\tau$ ' per non perdere ulteriore tempo, ma abbiamo eseguito rapidamente una analisi del 'RNC' per cercare una più specifica forma morbosa ad accostare alla pre-diagnosi di danno organico.Per questo motivo è utile il modello della Rete Neurale Cognitiva (RCN) esposta dettagliatamente nei precedenti capitoli:

«Neural Cognitive Network»
(......attenzione al termine di inizializzazione e l'ordine con cui si susseguono le 'queries')

Figura 1:
Figura 2:
Figura 4:

Rete Neurale Cognitiva

Da quanto emerge dalle asserzioni neurologiche $\gamma _{n}$ lo 'Stato' del Sistema Nervoso Trigeminale appare destrutturato evidenziando anomalie dei riflessi trigeminali, quindi, il comando di 'Inzializzazione' è lo 'Trigeminal System' per andare a testare il database ( Pubmed).

1^st loop open: Il comando di 'Inizializzazione' 'Trigeminal System', perciò, viene considerato come input iniziale per il database Pubmed che risponde con 2.452 dati clinico/sperimentali a disposizione del clinico. L'apertura della prima vera analisi cognitiva viene elaborata proprio sull'analisi del primo risultato della 'RNC' corrispondente a ' Trigeminal System'. In questa fase ci si rende conto che l'insieme dei dati riportati comprendere una ampia varietà di sottoinsiemi. Per questo motivo dobbiamo rimanere sempre molto generici ed inserire una chiave corrispondente con una altrettanto ampia risposta che comprenda uno dei segni e/o sintomi riscontrati nell'anamnesi e nell'analisi clinica. In questo caso il disturbo sensoriale riferito dalla paziente sarà la seconda querry' da inserire nella rete.
2^st loop open: La chave 'Sensory' restituisce 666 articoli su cui fare brainstorming cognitivo e cioè ragionare su quale altro elemento debba essere inserito per non far deviare la ricerca fuori dall'insieme prestabilito. Per esempio se in questo stadio avessimo inserito il termine 'jaw jerk' ( che pur è emerso essere un test decisivo per la diagnosi) la rete restituisce un solo articolo (Differential Diagnosis of Chronic Neuropathic Orofacial Pain: Role of Clinical Neurophysiology). Questo articolo riguarda una serie di test impiegabili per la diagnosi differenziale nelle neuropatie ma non ci aiuta nella ricerca del tipo di danno strutturale di cui la paziente è affetta. Per questo motivo è meglio rimanere su una ampia prospettiva di informazione generica come 'Reflexes'.

3^st loop open: Tenendo sempre presente di essere ancora nel insieme di partenza ( Trigeminal System) il termine ' Reflexes' restituisce 58 articoli scientifici su cui continuare a fare brainstorming cognitivo (CB_ing), ma come? Il CB_ing consiste in una analisi dinamica intellettuale dell'operatore sanitario che, conoscendo la complessità clinica del caso clinico, riesce ad indirizzare la ricerca dell'informazione necessaria districandosi nella miriade di connessioni del database che possono condurre ad un punto morto, in una sorta di nodo che perde gran parte dell'informazione specifica. Questo CB_ing serve per ridurre a pochi articoli meglio correlati al nostro caso clinico 'Flora'. L'iter generico potrebbe essere quello di verificare quanti articoli rispondono a più termini di domanda clinica nello stesso 3^st loop open quantificandone numero e valore nel contesto per poi scegliere meglio il termine da inserire nel '4^st loop closed' che appunto chiuderebbe la prima serie del RCN'. Un esempio potrebbe essere il seguente:

Sensory: ricercando nel testo il termine 'Sensory' avremo 10 articoli
Motor: ricercando nel testo il termine 'Motor' avremo 6 articoli
Abnormal: ricercando nel testo il termine 'Abnormal' avremo soli 3 articoli su cui soffermarci per considerare il secondo step dello 'RNC'. I tre articoli di seguito riportati sono molto specifici per individuare il percorso più idoneo da seguire. I dettagli sono in didascalia. Potevamo anche fermarci qui ma la diagnosi definitiva è un passaggio importante anche per i colleghi che prenderanno in carico la nostra paziente.
Perciò la prima sezione dello 'RCN' si concluderà con un il termine'Abnormality.

Cognitive Brainstorming su terzo loop open:
Articolo 1: L'articolo si focalizza sulle anomalie elettrofisiologiche più frequentemente presenti nell'emicrania per cui viene scartato perchè troppo generico e soprattutto distante dal caso clinico in questione. La nostra paziente non soffriva di emicrania.
Articolo 2: Il secondo articolo si focalizza sull'ipereccitabilità del complesso Cervico-Trigeminale nei pazienti con Sindrome delle gambe senza riposo per cui viene scartato perchè la nostra paziente non riferiva questo sintomo.
Articolo 3: Questo articolo è sovrapponibile alla nostra pre-diagnosi e riporta segni e sintomi molto simili al nostro paziente per cui viene considerato come informazione corrispondente e dunque percorso da seguire. Il prossimo step, perciò, riguarderà la 'La neuronopatia sensoriale e motoria a esordio facciale' siglata come 'FOSMN'.

4^st loop closed: Il termine 'Abnormality' riduce la ricerca a 12 articoli che andranno sottoposti anch'essi a dettagliato CB_ing da cui si estrapola una manifestazione clinica molto vicina allo stato psicofisico della nostra paziente 'Flora', malattia coniata con la sigla FOSMN che sta ad indicare 'Facial onset sensory and motor neuronopathy'

5^st loop open: Come premesso siamo inserirendo nel database non più un termine ma una siglata 'FOSMN' che corrisponde 'Facial onset sensory and motor neuronopathy'. Il database restituisce 31 articoli su cui elaborare ulteriori richieste. Fin qui abbiamo impiegato termini generici per non perdere la connessione tra nodi ma ora bisogna scendere più nel dettaglio ed inserire termini che sono stati evidenziati nell'analisi clinica e di laboratorio come, per esempio, le anomalie elettromiografiche per cui inseriamo il termine 'EMG'.
6^st loop open: Il termine 'EMG' riduce drasticamente il CB_ing a soli 5 articoli da pesare attentamente per proseguire con lo 'RNC' e siccome nella nostra 'Flora' si è evidenziata una grave anormalia EMG di ampiezza e durata inseriamo nel database il termine 'Abnormalities'.
7^st loop open:Dei tre articoli sul termine 'Abnormalities' risponde con che restituisce 3 articoli ed abbiamo preferito inserire un termine più specifico ed avanzato di studi scientifici, lo 'motor evoked potentials' essendo questa patologia una manifestazione clinica sensoriale e motoria.
8^st loop open: Inserendo nel database il termine 'motor evoked potentialsl' siamo giunto ad un punto di conclusione il tipico 'Loop closed' che restituisce l'articolo 'Electrodiagnostic findings in facial onset sensory motor neuronopathy (FOSMN)'
9^st loop closed: Come abbiamo potuto notare, lo 'RNC' è un modello di network cognitivo che aiuta il clinico a districarsi nella complessità diagnostica ricercando, appunto, con una dinamica cognitiva umana e non di machine learning una possibile sovrapposizione di elementi clinici oltre a decriptare il segnale criptato inviato all'esterno dall'organismo. Come abbiamo verificato, infatti, nello specifico nei casi di Mary Poppins e di 'Bruxer'. Comunque dei 2452 articoli dell'insieme individuato con il mondo di inizializzazione siamo giunti con soli 8 loops ad estrarre un solo articoli 'Electrodiagnostic findings in facial onset sensory motor neuronopathy (FOSMN)'' su cui fare ulteriore brainstorming.

Diagnosi definitiva

La paziente 'Flora' è stata, perciò, riferita immediatamente ai reparti di neurofisiologia trigeminale con una pre-diagnosi di 'Electrodiagnostic findings in facial onset sensory motor neuronopathy (FOSMN)' e ne riportiamo l'iter che ha confermato la diagnosi per rendere più esplicativo il percorso diagnostico che un clinico dentista dovrebbe seguire in casi così rari ma drammaticamente gravi. La diagnosi, infatti, non è lineare nei primi casi perchè la sintomatologia potrebbe sovrapposti a vari fenomeni fisiopatogenetici quali i Disordini Temporomandibolari (TMDs), la nevralgia trigeminale (TN), forme di neuropatie trigeminali quali la 'Neuropatia sensoriale isolata del trigeminale' (TISN) e quella individuata in questo caso clinico 'Facial onset sensory and motor neuronopathy' (FOSMN). Questo processo diagnostico è richiesto perchè nel caso della TISN oppure della FOSMN la prognosi spesso è ad esito infausto.

Nel reparto di Neurologia e neurofisiologica clinica del Prof. Cruccu la paziente è stata sottoposta ai seguenti tests:

Indagini cliniche e di laboratorio

È stata valutata la funzione sensoriale trigeminale ed extra-trigeminale: il tatto è stato studiato con un batuffolo di cotone, la vibrazione con un diapason (128 Hz) e la sensazione di puntura di spillo con un bastoncino da cocktail di legno. La compromissione dell'andatura e la forza muscolare sono state valutate con il punteggio del Medical Research Council. E' stato anche chiesto di segnalare sintomi disautonomici. La paziente è stata sottoposta a test di laboratorio, inclusi test per escludere cause identificabili di neuropatia del trigemino: saggi di autoanticorpi per rilevare la malattia del tessuto connettivo (anticorpi antinucleari, anti-DNA a doppia elica, antigeni estraibili antinucleari, inclusi anti Sm, anti RNP, anti Scl70 e anti -fosfolipidi, anticorpi citoplasmatici antineutrofili e anti Ro/SSA e anti-La/SSB per la malattia di Sjögren).

Sono stati eseguiti anche il test genetico sierico per la malattia di Kennedy, agli esteri del colesterolo e al basso colesterolo sierico per la malattia di Tangeri, all'accumulo di glicosfingolipidi per la malattia di Fabry e all'enzima di conversione dell'angiotensina sierica per la neurosarcoidosi. E' stata eseguita, ovviamente, anche la risonanza magnetica (MRI) potenziata con gadolinio del cervello e del midollo spinale.

Le biopsie del nervo sopraorbitario sono state eseguite da un chirurgo plastico esperto. Campioni fissati con glutaraldeide al 2% in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) a 4°C. I campioni sono stati post-fissati in tetrossido di osmio all'1% in tampone veronal acetato (pH 7,4) per 1 ora a 25°C, colorati con acetato di uranile (5 mg/ml) per 1 ora a 25°C, disidratati in acetone e incorporati in Epon 812 (EMbed 812, Electron Microscopy Science, Hatfield, PA, USA).

Le sezioni semisottili sono state colorate con blu di toluidina per la valutazione al microscopio ottico. Sezioni ultrasottili da blocchi di tessuto con il corretto orientamento, post-colorate con acetato di uranile e idrossido di piombo, sono state esaminate con un microscopio elettronico a trasmissione Morgagni 268D (FEI, Hillsboro, OR, USA). Le immagini digitali sono state analizzate con il software AnalySIS (SIS) e tutte le strutture mielinizzate e non mielinizzate sono state identificate e misurate. Le densità delle fibre sono state calcolate ed espresse come numero medio di fibre/mm².

Neurofisiologici trigeminali

Sono stati testati i potenziali evocati motori del trigemino attraverso stimolazione magnetica transcranica,^[5] il riflesso temporale H, valutando la fibra Aα (fibra Ia) nel riflesso trigemino monosinaptico,^[6] i primi componenti del riflesso ammiccante (R1) dopo la stimolazione elettrica del nervo sopraorbitale e il riflesso inibitorio del massetere (SP1) dopo la stimolazione del nervo mentale, valutando le fibre $A\beta$ .^[7] Si è registrato, anche, i potenziali evocati dal laser (LEP) per studiare i nocicettori $A\delta$ ( $A\delta$ -LEP) e i recettori del calore da fibre amieliniche (C-LEP).^[8]

I test neurofisiologici hanno aderito ai requisiti tecnici emessi dalla International Federation of Clinical Neurophysiology.^[9]^[10]

Risultati significativi delle indagini

I potenziali evocati motori da stimolazione transcraniale magnetica e il riflesso H del muscolo temporale hanno prodotto risultati normali; al contrario, le registrazioni del riflessi hanno mostrato gravi anomalie: la prima risposta a diventare assente bilateralmente è stata il riflesso inibitorio del massetere precoce (SP1) dopo la stimolazione del nervo mentale. Il riflesso di ammiccamento precoce (R1). Mentre i LEP mediati dalle fibre $A\delta$ erano spesso anormali (ma meno compromessi rispetto ai primi riflessi trigeminali), i C-LEP, mediati dalle fibre C amieliniche erano normali. Questi modelli di anomalie neurofisiologiche in generale suggerivano che la malattia progredisse dalle fibre afferenti più grandi a quelle più piccole.

L'unica eccezione degna di nota era il normale riflesso temporale H mediato dall'afferenza $A\alpha$ . Sia la microscopia ottica che quella elettronica hanno mostrato solo una degenerazione simil-walleriana che coinvolge le fibre mieliniche, più grave per il gruppo delle $A\beta$ grandi e $A\delta$ piccole, con nessun cambiamento infiammatorio.

Discussione

Dallo studio di Cruccu et al. ^[11]si evince innanzitutto che nonostante dettagliate indagini neurofisiologiche e morfometriche, non si possono riscontrare differenze cliniche, neurofisiologiche o neuropatologiche tra TISN e FOSMN, quindi, le due malattie potrebbero essere neuropatie patofisiologicamente simili del tipo di neuropatie dissociate che risparmiano completamente le fibre amieliniche così dimostrato dall'esame bioptico. La microscopia ottica ed elettronica in campioni di biopsia del nervo sopraorbitario da pazienti con TISN e quelli con FOSMN ha mostrato una perdita di fibre mieliniche assonali variamente grave, come altri hanno riportato in questi pazienti. ^[12]^[13] Estendiamo questi risultati fornendo dati quantitativi che mostrano che la neuropatia del trigemino colpisce le fibre $A\beta$ in modo più grave rispetto alle fibre $A\delta$ . La prova che il danno alle fibre nervose progredisce dalla fibra più grande a quella più piccola proviene anche dai risultati neurofisiologici, che mostrano invariabilmente risposte mediate dalla fibra $A\beta$ compromessa anche nelle prime fasi della malattia. Al contrario, le risposte mediate dalla fibra $A\delta$ erano molto meno compromesse.

Secondo Cruccu et al.^[11] il risparmio temporale del riflesso H fornisce la prova che la FOSMN colpisce principalmente i corpi cellulari.^[13]^[14]Una neuropatia dissociata che colpisce progressivamente le fibre mielinizzate più grandi e poi quelle più piccole dovrebbe in teoria alterare gravemente un riflesso mediato dalle afferenze Aα dai fusi muscolari. Al contrario, risparmia le afferenze primarie dai fusi del muscolo trigemino perché viaggiano nel motore piuttosto che nella radice sensoriale. Altrettanto importante, piuttosto che giacere nel ganglio sensoriale, i loro corpi cellulari giacciono nel nucleo del trigemino mesencefalico.^[15]^[16] Questa caratteristica anatomica unica spiega anche perché lo scatto del tendine mandibolare (o scatto della mandibola) viene risparmiato in altre due neuropatie del trigemino: la sindrome di Sjögren e la malattia di Kennedy.^[17]^[18]

A differenza degli studi precedenti che utilizzavano un martello riflesso tenuto in mano per suscitare lo scatto del tendine mandibolare, abbiamo utilizzato il riflesso temporale H per evitare possibili interferenze da disfunzione temporomandibolare o malocclusione, condizioni che possono indurre anomalie o addirittura una risposta riflessa assente al riflesso tenuto in mano martello.^[19]

Sorge un dubbio Amletico:

«Perchè allora nella nostra paziente 'Flora' si assiste ad una assenza totale sia del riflesso tendine che del periodo silente sull'emilato destro?»

Questo dato è di essenziale importanza per il modello scientifico clinico proposto dal gruppo di Masticationpedia quello della 'Indeterminazione Probabilistica' nei sistemi complessi organici, per cui gli esami di laboratorio, in molti casi, potrebbero evidenziare anomalie altrimenti occultate e che si sarebbero evidenziate con lunghe latenze temporali e gravi ripercussioni cliniche. In particolare visto i risultati fisopatogenetici emersi dal lavoro di Cruccu^[11] e nello specifico nella nostra paziente 'Flora', significa che i risultati anomali evidenziati nel nostro periodo di pre-diagnosi nella paziente ( jaw jerk e silent period) erano una manifestazione clinica anormale già presente ancor prima che la malattia si fosse diffusa ulteriormente alle fibre mieliniche di più piccolo calibro. In poche parole la parestesia riferita dalla paziente era patognomonica di danno delle fibre mieliniche $A\delta$ dopo un processo di destrutturazione dei nuclei mesencefali e del danno alle fibre $A\beta$ .

Rimane, però, un dubbio ancor più complesso da sciogliere:

Se il danno organico riguarda le strutture nervose motorie con una progressione dalle fibre $A\beta$ alle fibre $A\delta$ con conseguente danno strutturale dei nuclei motori mesencefali risparmiando inizialmente le fibre di piccolo calibro amieliniche $C$ e l'intervento di ortognatica fu eseguito soltanto nel mascellare come si spiega l'inizializzazione della malattia manifestatasi principalmente nell'area V3 trigmeinale?

«Molto probabilmente la causa potrebbe non essere iatrogena»
(.......siamo sicuri, allora, di sapere tutto?)

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