Encrypted code: Hyperexcitability of the trigeminal system

Il soggetto, un uomo di 32 anni affetto da marcato bruxismo notturno e diurno e Dolore Orofacciale (OP) prevalente nelle regioni temporoparietali, con maggiore intensità e frequenza sul lato sinistro della faccia è stato sottoposto al modello diagnostico Masticationpedia che ha decriptato il linguaggio macchina del Sistema Nervoso Centrale in '(Ipereccitabilità' del Sistema Nervoso Centrale con particolare riferimento all'area trigeminale mesencefali. Questa 'Ipereccitabilità' è stata verificata attraverso un metodo elettrofisiologico chiamato ' Ciclo di recupero del Riflesso Inibitorio Masseterino' che evidenziò una esagerato recupero del periodo silente evocato dal secondo stimolo elettrico denominato ' Stimolo test'. Questa condizione neurofisiologica indusse il medico a richiedere una Risonanza Magnetica dell'encefalo che referto un 'Cavernosa Pineale. In conclusione il 'Bruxismo' è una forma di instabilità dell'eccitabilità neurale di tipo funzionale e/od organica, quindi, di non esclusiva pertinenza odontoiatrica. Il perdurare del fenomeno, l'intensificarsi e lo ostinarsi nella gestione dello stesso con trattamenti odontoiatrici senza indagare più dettagliatamente dello 'Stato' di sistema potrebbe essere grave e di prognosi infausta.

 

 

Introduzione

Siamo, dunque, giunti nella sezione della Rete Neurale Cognitiva' abbreviata in 'RNC' presentato per la diagnostica del caso della nostra 'Mary Poppins' nel capitolo 'Encrypted code: Ephaptic transmission' e che riproporremo come modello diagnostico per abituare il lettore alla procedura, semplice, intuitiva ma essenziale nei casi clinici di complessa diagnosi come il nostro paziente 'Bruxer'. Il nostro punto di partenza, perciò, è il punto di arrivo della fase precedente alla 'RNC' e cioè la fase discriminatoria dei contesti ( demarcatore di coerenza $\tau$ ). Il basso peso diagnostico derivato dalle asserzioni neurologiche $\Im _{n}\cup 0,33$, infatti, é riferito soltanto ad una modesta differenza in ampiezza del jaw jerk. Anche in questo caso la Rete neurale Cognitiva (CNN) ci può venire in aiuto per focalizzare il codice del linguaggio macchina e decriptarlo. Seguiamo, quindi, lo stesso iter già descritto ampiamente nel capitolo 'Encrypted code: Ephaptic transmission' ed avremo la seguente risultato:

$CNN=\sum ($ Bruxism (4398), trigeminal system (29), abnormality ( 5), excitability ( 3)$\longrightarrow$The excitability of the trigeminal motor system in sleep bruxism: a transcranial magnetic stimulation and brainstem reflex study

Sequenze diagnostiche

1° Step: Sequenza CNN

• $\tau$ Coherence Demarcator: Come abbiamo precedentemente descritto, il primo passo è un comando di inizializzazione della network analysis che deriva, appunto, da una precedente elaborazione cognitiva delle asserzioni nel contesto dentale $\delta _{n}$ e quello neurologico $\gamma _{n}$ a cui il ' $\tau$ Coherence Demarcator' ha dato un peso assoluto eliminando, di fatto, il contesto dentale $\delta _{n}$ dal processo. Da quanto emerge dalle asserzioni neurologiche $\gamma _{n}$ lo 'Stato' del Sistema Nervoso Trigeminale appare relativamente asimmetrico in ampiezza per il jaw jerk, dato una media di $\Im _{n}\cup 0,33$. Ciò non consente di inserire nel database Pubmed il comando iniziale puramente neurologico come è stato eseguito per la precedente caso clinico della Mary Poppins. Il comando di inizializzazione sarà, perciò, 'Bruxism' che riguarderà ambedue i campioni di dati (odontoiatrico e neurologico).
• 1^st loop open: Questo 'Comando di inizializzazione', quindi, viene considerato come input iniziale per il database Pubmed che risponde con 4398 dati clinici e sperimentali a disposizione del clinico. L'apertura della prima vera analisi cognitiva si elabora proprio sull'analisi del primo risultato del 'CNN' corrispondente a 'Bruxism'. In questa fase, visto la negatività dei referto odomtiatrico e la minima positività del contesto neurologico bisognerebbe individuare una componente neurologico per cui si aggiunge 'Trigeminale system' come 1° loop open.
• 2^st loop open: Il processo continua concentrandosi in modo sempre più dettagliato sulle parole chiave che corrispondono ai nostri dati di risultato sul contesto specifico trigeminale che dovremmo completare con un termine riguardante la 'Abnormality' . Questo termine eseguirà il 2° loop open con 5 articoli specifici. A questo punto cognitivamente bisognerebbe fare lo sforzo di valutare tutti i 5 articoli per poter estrapolare qualche indicazione clinica o di laboratorio necessaria alla decriptazione del codice di linguaggio macchina del Sistema Nervoso Centrale. Dalla valutazione degli articoli è emerso un fenomeno possibilmente presente in alcuni casi di bruxismo quello di una alterata eccitabilità del sistema trigeminale. Si è, perciò, inserito nella rete il termine di ‘Excitability' al 3° loop open.
• 3^st loop open: In questa fase il dato 'Excitability' ha restituito 3 articoli molto significativi che evidenziano come il livello di eccitabilità del SNC trigeminale si possa testare attraverso una tecnica elettrofisiologica chiamata 'Recovery cycle' del riflesso inibitorio masseterinoe siglato in rcMIR Ovviamente, nel caso in questione, la chiusura del loop della rete è stata fatta sul primo articolo in cui si parla di questa metodologia ( l'ultimo articolo in ordine temporale è stato il nostro). Da questo articolo 'The excitability of the trigeminal motor system in sleep bruxism: a transcranial magnetic stimulation and brainstem reflex study' si evince che nei pazienti che hanno riferito segni e sintomi indicativi di bruxismo notturno (SB), vi é un'eccitabilità anormale delle vie motorie trigeminali. Questa aumentata eccitabilità potrebbe derivare da un'alterata modulazione dei circuiti inibitori del tronco encefalico e non da meccanismi corticali alterati. I risultati supportano l'idea che il bruxismo sia principalmente mediato centralmente e che coinvolga strutture sottocorticali.

«Anche in questo caso clinico si evince che il termine 'Bruxismo' è solo un termine convenzionale in un linguaggio verbale ambiguo e vago mentre il termine 'Ipereccitabilità' è un linguaggio macchina decriptato.»

2° Step: Ciclo di recupero del Riflesso Massetere Inibitorio

Il ciclo di recupero del Riflesso Massetere Inibitorio (_rcMIR) è stato studiato generando coppie di stimoli con caratteristiche identiche, erogati per via percutanea con uno stimolatore elettrico bipolare posizionato sul volto del paziente nella zona del nervo mentoniero. La stimolazione è stata prodotta utilizzando impulsi elettrici ad onda quadra, in grado di evocare un riflesso inibitorio ben definito composto da due periodi silenti (SP), denominati SP1 e SP2, separati da un intervallo di recupero dell'attività EMG “Interposed Activity” (IA). Il primo stimolo (S1) è stato considerato come stimolo condizionante e il secondo (S2) come stimolo test. L'intervallo inter-stimolo tra S1 e S2 è stato impostato a 150 ms.

Al soggetto è stato chiesto di stringere i denti per produrre la massima attività EMG e di mantenere la contrazione per almeno 3 s, con l'aiuto di feedback visivi e audio. Dopo 60 sec di riposo, il soggetto ha ripetuto la contrazione per 10 volte. Il segnale EMG è stato registrato in modalità direttamente rettificata e mediata. Il posizionamento degli elettrodi di registrazione era lo stesso utilizzato per registrare il jaw jerk ed i parametri del preamplificatore sono settati ad una larghezza della finestra temporale di 500 ms, 200 mV per divisione e una larghezza di banda del filtro di 50-1 kHz. Le latenze e le durate degli SP e dell'IA (Figura 1) sono state calcolate come segue:

Figura 1: Ciclo di recupero del Riflesso Massetere Inibitorio (rcMIR)

• Per semplificare l'esame, la rcMIR è stata evocata stimolando elettricamente solo il lato sinistro. Le risposte EMG corrispondono ai tracciati EMG del massetere destro (Ch1) e del massetere sinistro (Ch2). Così, sulle tracce, ogni marcatore indica il numero del canale, mentre le lettere indicano le sequenze delle latenze.

• Lo stimolo S1 suddivide l'acquisizione in pre e post analisi e genera gli SP e l'IA.

• Lo stimolo S2 erogato a 150 ms dal S1, chiamato interstimolo (IS), evoca la seconda sequenza di SP e l'IA.

• Gli SP di S1 e S2 sono determinati automaticamente dal software che posiziona i marker sul primo e sull'ultimo valore minimo elaborato sulle tracce per la generazione di SP1 e SP2, e ne calcola contestualmente la durata. La durata IA è calcolata tra l'ultimo valore minimo di SP1 e il primo valore minimo di SP2.

Nel soggetto testato lo stimolo S2 era in grado di evocare entrambi gli SP, mentre in un soggetto normale lo stimolo S2 di norma è in grado di evocare solo lo SP1 o al massimo un SP2 di durata ridotta. Come mostrato in Tabella 2, la durata dello SP1 evocato da S2 è risultata molto stabile, senza differenze significative nella durata dell'SP1 generato da S1 (Δ= -1ms per Ch1 e Δ= -2 ms per Ch2) mentre l'SP2 evocato da S2 sul massetere destro e sinistro ( 61 ms e 54 ms, rispettivamente) era più lungo di quello evocato da S1 (39 ms e 35 ms, rispettivamente). Le differenze sono state di +22 ms per il Ch1 (massetere destro) e di +19 ms per il Ch2 (mastetere sinistro). Di conseguenza, la durata dell'IA ha mostrato chiare differenze tra S2 e S1. La durata dell'IA evocato da S2 è stata di 12 ms vs. 23 ms dello stimolo S1 per il massetere destro (Ch1) e di 17 ms vs 30 ms di S1 per il massetere sinistro (Ch2) con una differenza tra le risposte evocate da S2 meno S1 rispettivamente di -11 ms e -13 ms.

Tabella 1
Description of the positioning and measurements of the markers for the recovery cycle of the Masseter Inhibitory Reflex ( rc MIR)
	S1		S2
EMG traces	Markers	Onset latency S1 (msec)	Markers	Onset latency S1 (msec)
	1A	11	1E	12
Ch1 Right masseter muscle	1B	24	1F	24
	1C	47	1G	37
	1D	86	1H	98
	2A	10	2E	13
Ch2 Left masseter muscle	2B	26	2F	27
	2C	56	2G	44
	2D	91	2H	98

«il test ha evidenziato un elevata velocità di recupero delle risposte sinaptiche del sistema trigeminale indice, appunto, di ipereccitabilita neuronale. Ciò ha indotto il clinico a richiedere d’urgenza una Risonanza Magnetica dell’encefalo per definire la diagnosi corretta.»

3° Step: MNR encefalo

MRI of the brain, using Turbo Spin Echo, Fluid Attenuated Inversion Recovery, and Gradient Echo sequences, was conducted before and after intravenous administration of contrast medium. Results showed the presence of a roundish area of approximately 1.5 cm in diameter located in the vicinity of the quadrigeminal cistern at the level of the pineal gland. There was also a slight dilation of the supratentorial ventricular system, which appeared in the axis and was most evident in the proximity of the temporal horns, with a periventricular rim with a transependymal fluid absorption phenomenon. The signal characteristics of the formation suggested a provisional diagnosis of pineal cavernoma. (Figure 2 and 3)

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  Figure 2: The periventricular rim, indicating transependimal liquid absorption, can be seen.(arrow).

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  Figure 3: Sagital plane ofMRI of the brain with contrast medium (gadolinium) the extensive cavernoma can be seen (arrow).

«Diagnosi definitiva: Cavenrnoma Pineale»

Considerazioni conclusive

Come possiamo notare dal 'Visual Cognitive gallery', il contesto neurologico si arricchisce del contributo derivante dalla decriptazione del linguaggio macchina attraverso il test del _rcMIR ($\gamma _{4}$) per chiudere definitivamente la diagnosi con il referto della MR ( $\gamma _{5}$). Il modello diagnostico Masticationpedia non solo è di supporto al medico nelle diagnosi complesse ma soprattutto è un elemento di implementazione della nostra conoscenza di base $(Kb)$

Sarà utile rappresentare tale interpretazione cognitiva correlandola alle immagini delle asserzioni del contesto neurologico.

Visual Cognitive gallery
Sequenza logico cognitiva di decriptazione linguaggio macchina del Sistema Nervoso Centrale trigeminale: come citato da qualche parte di Masticationpedia anche la sequenza delle fasi ha il suo valore decriptante, come si evincerà seguendo le immagini ed i contenuti cognitivi che ne derivano sotto ogni immagine.
$\gamma _{2}=$ Jaw jerk	Question 1: Come primo step andrebbe sempre considerato l'asserzione che nella fase specifica evidenzia una anomalia anche se di minor rilievo come la asimmetria di ampiezza ma va anche notato contestualmente il valore assoluto delle ampiezze su ciascun lato. Notare nella sezione in basso della finestra che il massetere destro mostra una ampiezza di 5 mV mentre il sinistro di ben 8,50 mV. La domanda che va posta è: quanto è la media della popolazione di ampiezza del jaw jerk? Questa domanda è di essenziale importanza perchè ci consente di capire se questa asimmetria è in primis funzionale od organica ed in secondo luogo quantificarne la risposta assoluta, ma rispetto a che cosa?
$\gamma _{1}=$ Root-MEPs trigeminale	Question 2: Alla risposta evocata motoria delle radici trigeminali registrata sui muscoli masseteri denominata bRoot-MEPs. Questa risposta neurofisiologica indica la componente anatomica del sistema trigeminale motorio dell'individuo sottoposto ad esame e contestualmente il valore assoluto di ampiezza che, ovviamente, corrisponderebbe alla Energia neuronale evocata dalla depolarizzazione di tutte le fibre motorie trigeminali contenute nella radice motoria. Questo dato importantissimo determina il valore assoluto a cui riferire gli altri riflessi come il jaw jerk e la simmetria di lato. Già da queste prime due domande si può concludere che essendo la media di ampiezza $\approxeq 30\%$della Root-MEPs ci troviamo di fronte ad un dato ben oltre il limite e cioè di$\approxeq 79\%$ che raffigura una sorta di ipereccitabilità della risposta mesencefalica.
$\gamma _{3}=$ Periodo Silente Masseterino	Question 3: Potrebbe venire il dubbio di essere in una situazione di una neuropatia degenerativa e/o demielinizzante ma il test del periodo silente masseterino elettrico annulla questa ipotesi essendo simmetrico sia la latenza che la durata del primo e secondo periodo silente ( ES1 ed ES2). Anche l'attività interposta di riattivazione delle unità motorie che divide i due periodi silenti risulta simmetria in area integrale tra i lati. Questo dato non può evidenziare una ipereccitabilità del sistema trigeminale se non accoppiando un secondo stimolo elettrico di seguito al primo ed evocare quello che è stato descritto e cioè il ciclo di recupero del Riflesso Inibitorio Masseterino ( rcRIM)
$\gamma _{4}=$ Ciclo di recupero del RIM	Question 4: Il ciclo di recupero del riflesso inibitorio masseterino crRIM va accoppiato concettualmente all'esagerataampiezza del jaw jerk perchè sta ad indicare una condizione di ipereccitabilità che coinvolge certamente i nuclei mesencefalici con una aumentata eccitabilità dei motoneuroni $\gamma$ e delle circuiteria polisinaptiche deputate all'inibizione dell'attività motoneurale del periodo silente masseterino. Si tenga conto del valore del processo cognitivo della rete neuraleche ha individuato nel crRIM la chiave di decriptazione dell'ipereccitabilità neurale. Soltanto con l'esame del jaw jerk non saremmo mai arrivati alla decriptazione fino a che i sintomi del paziente si fossero aggravati tanto da richiedere una MR ma sappiamo tutti che questo evenienza potrebbe essere tardiva e fatale. A rigor di logica la diagnosi seguendo questo iter si sarebbe potuta fare anche 10 anni prima perchè sicuramente sarebbe stato già presente una sorta diattenuata ipereccitabilità tale da insospettire il medico.
$\gamma _{5}=$ Cavernoma Pineale	Question 5: La conclusione dell'iter come già descritto depone per un Cavernosa Pineale molto difficile da aggredireper la sua posizione anatomica. Il paziente fu indirizzato ad un Centro specialistico in neurochirurgia di Verona dal Prof. Albino Bricolo che riesci attraverso un intervento endoscopico ad eliminare la malformazione vascolare e restituire al nostro caro paziente 'Bruxer' una dignitosa vita senza bite plane odontoiatrico.
	«In Onore del Prof. Albino Bricolo neurochirurgo che ha salvato la vita del nostro paziente 'Bruxer'» MR assialepre-chirugico MR assialepost-chirugico MR sagittalepre-chirugico MR sagittalepost-chirugico

Discussion

The main aim of this study was to electrophysiologically document hyperexcitability of the trigeminal nervous system in a patient affected by pineal cavernoma with pronounced symptoms of OP and bruxism, and who was resistant to any pharmacological or odontological treatment.

We found evidence of activation and peripheral sensitization of the nociceptive fibers, the primary and secondary nociceptive neurons in the CNS, and the endogenous pain control systems, including both the inhibitory and facilitatory processes in our subject.

The concentration of extracellular glutamate in 13 patients affected by cavernous angioma was reported to be increased in comparison with physiological concentrations. High levels of glutamate can cause negative effects on the brain through excitotoxic mechanisms, including degeneration of the superficial layer of the retina in a mouse after repeated administration of glutamate, termed “glutamate excitotoxicity”, resulting from NMDA receptor hyperactivation . In a study in which the trigeminal ganglion neurons were exposed to KCl, the calculated release of glutamate was 10 times greater than the basal level. Further, a significant reduction in the release of potassium-induced glutamate was observed with addition of ω-agatoxin TK, a powerful P/Q calcium channel blocker, while the N-type calcium channel blocker ω-Cgtx conotoxin had a similar effect . Nimodipine, an L-type calcium channel blocker, was also found to reduce the amount of potassium-induced glutamate release. These studies suggest that the P/Q-, N-, and L-type calcium channels each mediate a significant fraction of depolarization-associated glutamate release.

Glutamate release is obviously a much broader and more complex phenomenon. NMDA, kainate, and AMPA ionotrophic receptors, and the metabotropic glutamate receptors, have been found in the superficial lamina of the trigeminal nucleus caudalis in mice. NMDA and AMPA receptor antagonists can block the transmission of the nociceptive trigeminal-vascular signals and reduce the high level of c-fos observed in the trigeminal nucleus caudalis following cisternal injection of capsaicin. Furthermore, micro-injections of ω-agatoxin into the ventrolateral area of the periaqueductal gray cause a facilitatory response of nociceptive activity in the trigeminal nucleus caudalis (TNC) activated by tonic electrical stimulation of the supratentorial parietal dura, adjacent to the middle meningeal artery. This response can occur through antinociceptive and/or pronociceptive effects, because the presence of P/Q-type calcium channels is required at the synaptic level for the presynaptic action potentials to couple with the neurotransmitter release processes. Of note, the pre-synaptic afferents in the PAG are positioned on GABAergic inhibitory interneurons and on descending projection neurons. Therefore, the facilitatory effect may be explained by an increased release of GABA, which would indirectly disinhibit the dorsal horn neurons, or by a direct pronociceptive mechanism. These experimental results provide further understanding of the clinical manifestations of pain and central nervous system hyperexcitability found in cases of cerebral cavernous malformations.

Indeed, a blink reflex study on a 38-year-old patient with right hemicranial symptoms associated with a pontine cavernoma affecting the nucleus raphes magnus area revealed a reduction of the pain threshold and a persistent facilitation of the R2 response, with an onset latency difference of 4.4 ms less in the side displaying the symptoms [8]. This confirms a regulatory role for release of neurotransmitters by the nucleus raphes magnus, which exhibits a descending inhibitory control on the TNC and on the entire antinociceptive mesencephalic complex. Our results suggest a hyperexcitability of the trigeminal nervous system in our subject, as follows. First, we evoked a direct response of the trigeminal motor system (bR-MEPs) to provide a value for reference and for amplitude symmetry, as the direct response of the trigeminal motor branch was not affected by any conditioning. A comparison between the jaw jerk responses versus the ipsilateral responses of the R-MEPs showed a much higher amplitude ratio than in normal subjects (Table 1). Therefore, these data indicate the presence of hyperexcitability of the trigeminal system.

The facilitatory effect on the masseter reflex could be indirect. The highest concentration of premotoneurons in the orofacial motor nuclei is found in the bulbar and pontine reticular formations adjacent to the motor nuclei themselves, where these are GABAergic, glycinergic, and glutamatergic-type premotoneurons. In addition, the significant increase of the SP2 recovery cycle from S2 compared with the response from S1 (Table 2) corroborates the hypothesis of hyperexcitability of the trigeminal system. In an in vitro study performed on encephalic slices, intracellular recording of interneurons of the peritrigeminal area (PeriV) surrounding the trigeminal motor nucleus (NVmt) and of the parvocellular reticular formation (PCRt) demonstrated that electrical stimulation of the adjacent areas could evoke both excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) and inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs). All the EPSPs induced by stimulation of the PeriV, PCRt, and NVmt were shown to be sensitive to ionotropic glutamate receptor antagonists (DNQX and APV), while the IPSPs were sensitive to the GABA and glycine receptor antagonists, bicuculline and strychnine. The cells of this sample showed a long after-hyperpolarization (AHP).

In an electrophysiological study that analyzed a population of neurons and interneurons in the NVmt, three types of AHP were seen: fast, slow, and biphasic. The majority of the motoneurons had a fast AHP (fAHP), whereas most of the interneurons had a slow AHP. The basic properties of these interneurons are similar to the previously described “last-order pre-motoneurons” in the PeriV, suggesting that the interneurons in the NVmt are part of an interneuronal matrix surrounding the NVmt in which the motoneurons are inserted. In this last study, the authors describe the possibility, although rare, of interneurons also having an fAHP.

In our study, the increased duration of the SP2 from S2 invades the IA rather than expanding into the EMG reactivation after the silent period. The afferents for the SP2 descend their intra-axial process along the trigeminal spinal tract and connect with a polysynaptic chain of excitatory interneurons located in the reticular formation at the level of the pontocerebellar junction. The last interneuron in the chain is inhibitory, and sends ipsilateral and controlateral collaterals that ascend medially to the right and left spinal trigeminal complex to reach the trigeminal motoneurons. The interneural sensitization in the rcMIR may be linked to a combination of the excitatory effect of glutamate, with a contribution from the intraneuronal fAHP, and to the disinhibition of the inhibitory processes due to the effect of glycine and GABA.

Overall, our data suggest that certain types of OP, at least those of a central origin, and bruxism are caused by a disruption and homeostatic imbalance of cerebral neurobiochemistry, particularly of the excitatory and inhibitory neurotransmitters in the trigeminal nervous system.

This gives rise to the following questions: Is there a correlation between OP and bruxism, and can bruxism be considered a clinical form of orofacial dystonia?

With respect to the correlation, a distinction should be made between central and peripheral OP on the basis of case history and clinical examination. The muscle discomfort of bruxism is mainly a peripheral phenomenon, resulting from muscle hyperfunction leading to destruction of the myofibrils and release of algogenic substances including myoglobin into bloodstream. By contrast, OP radiating to one or more areas of the face correlated with a clear manifestation of nocturnal or diurnal bruxism could be considered a central type disorder. In these cases, trigeminal electrophysical examinations are highly informative, particularly the rcMIR, blink reflex, JJr, and bR-MEPs, for a differential diagnosis between organic-type lesions of the CNS and functional-type diseases such as TMDs.

Thus, although bruxism and central OP can coexist, they are two independent symptoms, which is why many experimental and clinical studies fail to reach unequivocal conclusions.

It is also possible that bruxism may be a clinical form of dystonia. Our data indicate that bruxism may be a clinical manifestation linked to a CNS neurotransmitter imbalance, and therefore should be considered a subclinical condition of orofacial dystonia or dystonic syndrome. Nevertheless, this phenomenon also appears in a transitory form in children and is resolved with the eruption of mixed dentition.

Many studies and diagnostic research protocols, including the Research Diagnostic Criteria (RDC), continue to appear in the field of OP and TMDs, although clear consensus has not yet been reached among the international scientific community. The RDC should consider the patient as affected by a painful syndrome, and should tend towards the definition of a differential diagnosis between organic and/or functional pathologies.

«Il 'Bruxismo' è una forma di instabilità dell'eccitabilità neurale di tipo funzionale e/o organica, quindi, di non esclusiva pertinenza odontoiatrica.»

Bibliography & references