Difference between revisions of "Verschlüsselter Code: Übererregbarkeit des Trigeminussystems"

===Diskussion===

Das Hauptziel dieser Studie war die elektrophysiologische Dokumentation der Übererregbarkeit des Trigeminusnervensystems bei einem Patienten mit Zirbeldrüsenkavernom mit ausgeprägten Symptomen von OP und Bruxismus, der gegen jegliche pharmakologische oder odontologische Behandlung resistent war.

Wir fanden Hinweise auf eine Aktivierung und periphere Sensibilisierung der nozizeptiven Fasern, der primären und sekundären nozizeptiven Neuronen im ZNS und der endogenen Schmerzkontrollsysteme, einschließlich sowohl der hemmenden als auch der erleichternden Prozesse bei unserem Probanden.

Die Konzentration von extrazellulärem Glutamat bei 13 Patienten mit kavernösen Angiomen<ref>von Essen C, Rydenhag B, Nystrom B, Mozzi R, van Gelder N, Hamberger A. High levels of glycine and serine as a cause of the seizure symptoms of cavernous angiomas? J Neurochem. 1996;67(1):260–264. [PubMed] [Google Scholar]</ref> wurde im Vergleich zu physiologischen Konzentrationen als erhöht berichtet. Hohe Glutamatwerte können negative Auswirkungen auf das Gehirn durch exzitotoxische Mechanismen verursachen, einschließlich der Degeneration der oberflächlichen Netzhautschicht bei einer Maus nach wiederholter Verabreichung von Glutamat, was als "Glutamat-Exzitotoxizität"<ref>Lau A, Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Arch. 2010;460(2):525–542. doi: 10.1007/s00424-010-0809-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> bezeichnet wird und durch eine Hyperaktivierung<ref>Meldrum B, Garthwaite J. Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease. Trends Pharmacol Sci. 1990;11(9):379–387. doi: 10.1016/0165-6147(90)90184-A. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> der NMDA-Rezeptoren entsteht. In einer Studie, in der die Neuronen des Trigeminusganglions KCl ausgesetzt wurden, war die berechnete Freisetzung von Glutamat um das Zehnfache höher als das Basalniveau.<ref>Xiao Y, Richter JA, Hurley JH. Release of glutamate and CGRP from trigeminal ganglion neurons: role of calcium channels and 5-HT1 receptor signaling. Mol Pain. 2008;4:12. doi: 10.1186/1744-8069-4-12. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Darüber hinaus wurde eine signifikante Reduktion der durch Kalium induzierten Glutamatfreisetzung mit Zugabe von ω-Agatoxin TK, einem starken P/Q-Calciumkanalblocker, beobachtet, während der N-Typ-Calciumkanalblocker ω-Cgtx Conotoxin einen ähnlichen Effekt hatte.<ref>McCleskey EW, Fox AP, Feldman DH, Cruz LJ, Olivera BM, Tsien RW, Yoshikami D. Omega-conotoxin: direct and persistent blockade of specific types of calcium channels in neurons but not muscle. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(12):4327–4331. doi: 10.1073/pnas.84.12.4327. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Nimodipin, ein L-Typ-Calciumkanalblocker, reduzierte ebenfalls die Menge der durch Kalium induzierten Glutamatfreisetzung.<ref>Hockerman GH, Johnson BD, Abbott MR, Scheuer T, Catterall WA. Molecular determinants of high affinity phenylalkylamine block of L-type calcium channels in transmembrane segment IIIS6 and the pore region of the alpha1 subunit. J Biol Chem. 1997;272(30):18759–18765. doi: 10.1074/jbc.272.30.18759. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Diese Studien legen nahe, dass die P/Q-, N- und L-Typ-Calciumkanäle jeweils einen signifikanten Anteil der depolarisationsassoziierten Glutamatfreisetzung vermitteln.

Die Freisetzung von Glutamat ist offensichtlich ein viel breiteres und komplexeres Phänomen. NMDA-, Kainat- und AMPA-Ionotroprezeptoren sowie die metabotropen Glutamatrezeptoren wurden in der oberflächlichen Lamina des Nucleus caudalis des Trigeminus bei Mäusen gefunden.<ref>Tallaksen-Greene SJ, Young AB, Penney JB, Beitz AJ. Excitatory amino acid binding sites in the trigeminal principal sensory and spinal trigeminal nuclei of the rat. Neurosci Let. 1992;141(1):79–83. doi: 10.1016/0304-3940(92)90339-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> NMDA- und AMPA-Rezeptorantagonisten können die Übertragung der nozizeptiven trigemino-vaskulären Signale blockieren <ref>Storer RJ, Goadsby PJ. Trigeminovascular nociceptive transmission involves N-methyl-D-aspartate and non-N-methyl-D-aspartate glutamate receptors. Neuroscience. 1999;90(4):1371–1376. doi: 10.1016/S0306-4522(98)00536-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goadsby PJ, Classey JD. Glutamatergic transmission in the trigeminal nucleus assessed with local blood flow. Brain Res. 2000;875(1–2):119–124. [PubMed] [Google Scholar]</ref>  und den hohen Gehalt an c-fos im Nucleus caudalis des Trigeminus nach zisternaler Injektion von Capsaicin reduzieren.<ref>Waeber C, Moskowitz MA, Cutrer FM, Sanchez Del Rio M, Mitsikostas DD. The NMDA receptor antagonist MK-801 reduces capsaicin-induced c-fos expression within rat trigeminal nucleus caudalis. Pain. 1998;76(1–2):239–248. [PubMed] [Google Scholar]</ref> Darüber hinaus führen Mikroinjektionen von ω-Agatoxin in den ventrolateralen Bereich des periaquäduktalen Graus zu einer erleichterten Reaktion der nozizeptiven Aktivität im Trigeminus-Nucleus caudalis (TNC), die durch tonische elektrische Stimulation der supratentorialen parietalen Dura, benachbart zur mittleren Hirnhautarterie, aktiviert wird.<ref>Knight YE, Bartsch T, Kaube H, Goadsby PJ. P/Q-type calcium-channel blockade in the periaqueductal gray facilitates trigeminal nociception: a functional genetic link for migraine? J Neurosci. 2002;22(5):RC213. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> Diese Reaktion kann durch antinozizeptive und/oder pronozizeptive Effekte erfolgen, da das Vorhandensein von P/Q-Typ-Calciumkanälen auf synaptischer Ebene für die präsynaptischen Aktionspotentiale erforderlich ist, um mit den Prozessen der Neurotransmitterfreisetzung zu koppeln.<ref>Dunlap K, Luebke JI, Turner TJ. Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons. Trends Neurosci. 1995;18(2):89–98. doi: 10.1016/0166-2236(95)93882-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Zu beachten ist, dass die präsynaptischen Afferenzen im PAG auf GABAerge hemmende Interneurone und auf absteigende Projektionsneurone positioniert sind. Daher kann der erleichternde Effekt durch eine erhöhte Freisetzung von GABA erklärt werden, die indirekt die Neurone des Hinterhorns enthemmen würde, oder durch einen direkten pronozizeptiven Mechanismus.<ref>Pan ZZ, Williams JT, Osborne PB. Opioid actions on single nucleus raphe magnus neurons from rat and guinea-pig in vitro. J Physiol. 1990;427:519–532. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> Diese experimentellen Ergebnisse tragen dazu bei, ein besseres Verständnis der klinischen Manifestationen von Schmerzen und der Hypererregbarkeit des zentralen Nervensystems zu gewinnen, die bei Fällen von zerebralen kavernösen Malformationen gefunden werden.

In der Tat zeigte eine Blinkreflexstudie an einem 38-jährigen Patienten mit rechtsseitigen hemikranialen Symptomen im Zusammenhang mit einem pontinen Kavernom, das den Bereich des Nucleus raphes magnus betrifft, eine Verringerung der Schmerzschwelle und eine anhaltende Erleichterung der R2-Antwort, mit einem Unterschied in der Anfangslatenz von 4,4 ms weniger auf der Seite, die die Symptome zeigte. Dies bestätigt eine regulierende Rolle für die Freisetzung von Neurotransmittern durch den Nucleus raphes magnus, der eine absteigende inhibitorische Kontrolle über den Trigeminus-Nucleus caudalis (TNC)<ref>Hentall ID. Interactions between brainstem and trigeminal neurons detected by cross-spectral analysis. Neuroscience. 2000;96(3):601–610. doi: 10.1016/S0306-4522(99)00593-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> und über den gesamten antinozizeptiven mesenzephalen Komplex aufweist.<ref>Jiang M, Behbehani MM. Physiological characteristics of the projection pathway from the medial preoptic to the nucleus raphe magnus of the rat and its modulation by the periaqueductal gray. Pain. 2001;94(2):139–147. doi: 10.1016/S0304-3959(01)00348-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Unsere Ergebnisse legen eine Hypererregbarkeit des trigeminalen Nervensystems bei unserem Probanden nahe, wie folgt. Zunächst riefen wir eine direkte Reaktion des trigeminalen Motorsystems (bR-MEPs) hervor, um einen Referenzwert und eine Amplitudensymmetrie zu erhalten, da die direkte Reaktion des trigeminalen motorischen Astes nicht von irgendeinem Konditionierungseffekt beeinflusst wurde. Ein Vergleich zwischen den Kieferreflexantworten und den ipsilateralen Reaktionen der R-MEPs zeigte ein viel höheres Amplitudenverhältnis als bei normalen Probanden<ref>Cruccu G, Berardelli A, Inghilleri M, Manfredi M. Functional organization of the trigeminal motor system in man. A neurophysiological study. Brain. 1989;112(5):1333–1350. doi: 10.1093/brain/112.5.1333. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (Tabelle 1). Diese Daten deuten daher auf das Vorhandensein einer Hypererregbarkeit des trigeminalen Systems hin.

Der erleichternde Effekt auf den Masseterreflex könnte indirekt sein. Die höchste Konzentration von Premotoneuronen in den orofazialen motorischen Kernen findet sich in den bulberen und pontinen retikulären Formationen, die benachbart zu den motorischen Kernen selbst liegen, wo diese GABAerg, glycinerg und glutamatergisch-artige Premotoneuronen sind.<ref>Li YQ, Takada M, Kaneko T, Mizuno N. GABAergic and glycinergic neurons projecting to the trigeminal motor nucleus: a double labeling study in the rat. J Comp Neurol. 1996;373(4):498–510. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19960930)373:4<498::AID-CNE3>3.0.CO;2-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Darüber hinaus bestätigt der signifikante Anstieg des SP2-Erholungszyklus von S2 im Vergleich zur Reaktion von S1 (Tabelle 1) die Hypothese einer Hypererregbarkeit des trigeminalen Systems. In einer in vitro durchgeführten Studie an enzephalen Schnitten zeigte die<ref>Bourque MJ, Kolta A. Properties and interconnections of trigeminal interneurons of the lateral pontine reticular formation in the rat. J Neurophys. 2001;86(5):2583–2596. [PubMed] [Google Scholar]</ref> intrazelluläre Aufzeichnung von Interneuronen des peritrigeminalen Bereichs (PeriV), der den trigeminalen motorischen Kern (NVmt) umgibt, und der parvocellulären retikulären Formation (PCRt), dass die elektrische Stimulation der benachbarten Bereiche sowohl exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) als auch inhibitorische postsynaptische Potentiale (IPSPs) hervorrufen konnte. Alle EPSPs, die durch Stimulation des PeriV, PCRt und NVmt induziert wurden, erwiesen sich als empfindlich gegenüber ionotropen Glutamatrezeptorantagonisten (DNQX und APV), während die IPSPs empfindlich auf die GABA- und Glycinrezeptorantagonisten Bicucullin und Strychnin waren. Die Zellen dieser Stichprobe zeigten eine lange Nachhyperpolarisation (AHP).

In einer elektrophysiologischen Studie, die eine Population von Neuronen und Interneuronen im NVmt analysierte,<ref>McDavid S, Verdier D, Lund JP, Kolta A. Electrical properties of interneurons found within the trigeminal motor nucleus. Eur J Neurosci. 2008;28(6):1136–1145. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06413.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> wurden drei Arten von AHP beobachtet: schnell, langsam und biphasisch. Die Mehrheit der Motoneuronen hatte eine schnelle AHP (fAHP), während die meisten Interneuronen eine langsame AHP aufwiesen. Die grundlegenden Eigenschaften dieser Interneuronen ähneln den zuvor beschriebenen "letztordnenden Prämotoneuronen" im PeriV,<ref>Kolta A, Westberg KG, Lund JP. Identification of brainstem interneurons projecting to the trigeminal motor nucleus and adjacent structures in the rabbit. J Chem Neuroanat. 2000;19(3):175–195. doi: 10.1016/S0891-0618(00)00061-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> was darauf hindeutet, dass die Interneuronen im NVmt Teil einer Interneuronenmatrix sind, die den NVmt umgibt, in die die Motoneuronen eingebettet sind. In dieser letzten Studie beschreiben die Autoren die Möglichkeit, wenn auch selten, dass auch Interneurone eine fAHP aufweisen können.

In unserer Studie dringt die erhöhte Dauer des SP2 von S2 in das IA ein, anstatt sich in der EMG-Reaktivierung nach der stillen Periode auszudehnen. Die Afferenzen für den SP2 verlaufen entlang ihres intraaxialen Prozesses entlang des trigeminalen Rückenmarks und verbinden sich mit einer polysynaptischen Kette von erregenden Interneuronen, die sich in der retikulären Formation auf Höhe der pontozerebellären Verbindung befinden. Das letzte Interneuron in der Kette ist hemmend und sendet ipsilaterale und kontralaterale Kollateralen aus, die medial aufsteigen und das rechte und linke spinale trigeminale Komplex erreichen, um die trigeminalen Motoneuronen zu erreichen.<ref>Ongerboer de Visser BW, Cruccu G, Manfredi M, Koelman JH. Effects of brainstem lesions on the masseter inhibitory reflex. Functional mechanisms of reflex pathways. Brain. 1990;113(3):781–792. doi: 10.1093/brain/113.3.781. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Die interneuronale Sensibilisierung im rcMIR könnte mit einer Kombination aus dem exzitatorischen Effekt von Glutamat, einem Beitrag von intraneuronalen fAHP und der Enthemmung der hemmenden Prozesse aufgrund der Wirkung von Glycin und GABA verbunden sein.

 

 

 

 

Es ist auch möglich, dass Bruxismus eine klinische Form von Dystonie sein kann. Unsere Daten deuten darauf hin, dass Bruxismus eine klinische Manifestation sein kann, die mit einem Ungleichgewicht der Neurotransmitter im ZNS verbunden ist, und daher als subklinischer Zustand einer orofazialen Dystonie oder eines dystonischen Syndroms betrachtet werden sollte. Dennoch tritt dieses Phänomen auch in transitorischer Form bei Kindern auf und löst sich mit dem Durchbruch der Mischzahnung..<ref>Watts MW, Tan EK, Jankovic J. Bruxism and cranial-cervical dystonia: is there a relationship? Cranio. 1999;17(3):196–201. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Monaco A, Ciammella NM, Marci MC, Pirro R, Giannoni M. The anxiety in bruxer child. A case–control study. Minerva Stomatol. 2002;51(6):247–250. [PubMed] [Google Scholar]</ref>

 

Viele Studien und diagnostische Forschungsprotokolle, einschließlich der Forschungskriterien für diagnostische Kriterien (RDC), tauchen weiterhin auf dem Gebiet der OP und TMDs auf, obwohl noch kein klarer Konsens innerhalb der internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaft erreicht wurde.<ref>Lobbezoo F, Visscher CM, Naeije M. Some remarks on the RDC/TMD Validation Project: report of an IADR/Toronto-2008 workshop discussion. J Oral Rehabil. 2010;37(10):779–783. doi: 10.1111/j.1365-2842.2010.02091.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Die RDC sollte den Patienten als von einem schmerzhaften Syndrom betroffen betrachten und sollte dazu neigen, eine Differentialdiagnose zwischen organischen und/oder funktionellen Pathologien zu stellen.<ref>Frisardi G, Chessa G, Sau G, Frisardi F. Trigeminal electrophysiology: a 2 × 2 matrix model for differential diagnosis between temporomandibular disorders and orofacial pain. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:141. doi: 10.1186/1471-2474-11-141. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>{{Q2|"Bruxism" ist eine Form der Instabilität der neuralen Erregbarkeit, die sowohl funktioneller als auch organischer Natur sein kann und daher nicht ausschließlich der Zahnmedizin zugeordnet werden kann.}}{{bib}}