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Physiologische Dynamik bei demyelinisierenden Krankheiten: Enträtseln komplexer Zusammenhänge durch Computermodellierung (view source)

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Die Demyelinisierung setzt funktionelle Veränderungen in Gang, die für klinische Merkmale wichtig sind, aber nicht ohne weiteres durch immunologische oder radiologische Veränderungen erklärt werden können. Die Lage einer Plaque sagt voraus, welches System betroffen sein wird (motorisch vs. sensorisch, visuell vs. taktil), aber nicht, wie es betroffen sein wird. Dies unterstreicht die Bedeutung der Beurteilung der Funktion (zusätzlich zur Struktur) und wie sie sich nach der Demyelinisierung verändert. Nach der Einführung demyelinisierender Krankheiten werden wir erörtern, wie die klinischen Manifestationen dieser Krankheiten verschiedene pathologische Veränderungen der Axonfunktion widerspiegeln. Wir werden argumentieren, dass das Verständnis dieser Veränderungen und die vollständige Nutzung dieses Verständnisses für diagnostische und therapeutische Zwecke enorm von der Computermodellierung profitieren können.
Die Demyelinisierung setzt funktionelle Veränderungen in Gang, die für klinische Merkmale wichtig sind, aber nicht ohne weiteres durch immunologische oder radiologische Veränderungen erklärt werden können. Die Lage einer Plaque sagt voraus, welches System betroffen sein wird (motorisch vs. sensorisch, visuell vs. taktil), aber nicht, wie es betroffen sein wird. Dies unterstreicht die Bedeutung der Beurteilung der Funktion (zusätzlich zur Struktur) und wie sie sich nach der Demyelinisierung verändert. Nach der Einführung demyelinisierender Krankheiten werden wir erörtern, wie die klinischen Manifestationen dieser Krankheiten verschiedene pathologische Veränderungen der Axonfunktion widerspiegeln. Wir werden argumentieren, dass das Verständnis dieser Veränderungen und die vollständige Nutzung dieses Verständnisses für diagnostische und therapeutische Zwecke enorm von der Computermodellierung profitieren können.


== Demyelinating Diseases ==
== Demyelinisierende Krankheiten ==
[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figure 1: Demyelinating disorders of the peripheral nervous system (PNS). ('''A''') Primary demyelinating polyneuropathies and ('''B''') Polyneuropathies with axon damage. Abbreviations: CMT 1, 2 and 4: Charcot-Marie-Tooth disease; CMTX: X-linked Charcot-Marie-Tooth disease; HNPP: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies; AIDP: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; GBS: Guillain-Barré syndrome. CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy or edema M-protein and skin abnormalities; HSAN I–IV: hereditary sensory and autonomic neuropathy.|500x500px]]There are a large number of demyelinating diseases affecting both the PNS (Figure 1) and CNS (Figure 2). The etiologies are heterogeneous, ranging from genetic disorders to metabolic, infectious or autoimmune mechanisms. Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent of these disorders, with an estimated 3 million patients worldwide. Its underlying cause is uncertain but is thought to involve genetic predisposition to environmental agents<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and can involve immunological, responsiveness to trauma, biophysical, genetic and/or metabolic components.<ref name=":1" /> The symptoms and lesions must be multiple in both time and space. That is, there must be multiple episodes in time, involving disconnected parts of the central nervous system. It is not clear whether inflammatory demyelination is a primary or secondary event within the disease process.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Most treatments target the immune system or the blood-brain barrier, but managing neurological symptoms through modulation of axonal excitability also plays an important role (see below).
[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Abbildung 1: Demyelinisierende Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS). ('''A''') Primäre demyelinisierende Polyneuropathien und ('''B''') Polyneuropathien mit Axonschädigung. Abkürzungen: CMT 1, 2 und 4: Charcot-Marie-Tooth-Krankheit; CMTX: X-chromosomale Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung; HNPP: erbliche Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen; AIDP: akute entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie; GBS: Guillain-Barré-Syndrom. CIDP: chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie; MGUS: monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung; POEMS: Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie oder Ödem M-Protein und Hautanomalien; HSAN I–IV: hereditäre sensorische und autonome Neuropathie.|500x500px]]Es gibt eine große Anzahl demyelinisierender Erkrankungen, die sowohl das PNS (Abbildung 1) als auch das ZNS (Abbildung 2) betreffen. Die Ätiologien sind heterogen und reichen von genetischen Störungen bis hin zu metabolischen, infektiösen oder Autoimmunmechanismen. Multiple Sklerose (MS) ist mit schätzungsweise 3 Millionen Patienten weltweit die am weitesten verbreitete dieser Erkrankungen. Die zugrunde liegende Ursache ist ungewiss, es wird jedoch angenommen, dass sie eine genetische Veranlagung für Umwelteinflüsse beinhaltet<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>und kann immunologische, Reaktionsfähigkeit auf Traumata, biophysikalische, genetische und/oder metabolische Komponenten umfassen.<ref name=":1" />Die Symptome und Läsionen müssen zeitlich und räumlich vielfältig sein. Das heißt, es müssen zeitlich mehrere Episoden auftreten, an denen getrennte Teile des zentralen Nervensystems beteiligt sind. Es ist nicht klar, ob die entzündliche Demyelinisierung ein primäres oder sekundäres Ereignis innerhalb des Krankheitsprozesses ist.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Die meisten Behandlungen zielen auf das Immunsystem oder die Blut-Hirn-Schranke ab, aber auch die Behandlung neurologischer Symptome durch Modulation der axonalen Erregbarkeit spielt eine wichtige Rolle (siehe unten)..
[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figure 2: Demyelinating disorders of the central nervous system (CNS). Abbreviations: MS: multiple sclerosis; ADEM: acute disseminated encephalomyelitis; HIV: human immunodeficiency virus; PML: progressive multifocal leukoencephalopathy; HTLV-1: human T-lymphotropic virus 1; PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome.]]
[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Abbildung 2: Demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS). Abkürzungen: MS: Multiple Sklerose; ADEM: akute disseminierte Enzephalomyelitis; HIV: menschliches Immunschwächevirus; PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie; HTLV-1: menschliches T-lymphotropes Virus 1; PRES: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.]]


=== Clinical Assessment of Multiple Sclerosis ===
=== Klinische Bewertung von Multipler Sklerose ===
Symptoms are diverse and can occur in all combinations within an individual patient. Diagnosis requires that there must be multiple lesions and symptomatic episodes over time, involving disconnected parts of the CNS. Furthermore, symptoms tend to be poorly correlated with radiological measures. In the great majority of cases, individual clinical characteristics do not correlate well with MRI findings, especially for cerebral lesions.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This clinico-radiologic dissociation begs for better theoretical understanding of demyelination symptoms and the underlying biophysical changes that accompany them, which of course raises the question of what exactly happens to the affected axons.
Die Symptome sind vielfältig und können bei einem einzelnen Patienten in allen Kombinationen auftreten. Die Diagnose erfordert, dass im Laufe der Zeit mehrere Läsionen und symptomatische Episoden vorliegen müssen, an denen nicht verbundene Teile des ZNS beteiligt sind. Darüber hinaus neigen die Symptome dazu, schlecht mit radiologischen Messungen zu korrelieren. In den allermeisten Fällen korrelieren individuelle klinische Merkmale nicht gut mit MRT-Befunden, insbesondere bei zerebralen Läsionen.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Diese klinisch-radiologische Dissoziation verlangt nach einem besseren theoretischen Verständnis der Demyelinisierungssymptome und der zugrunde liegenden biophysikalischen Veränderungen, die sie begleiten, was natürlich die Frage aufwirft, was genau mit den betroffenen Axonen passiert.


Symptoms are often intermittent and can include both loss-of-function (negative symptoms such as numbness, muscle weakness, tingling, blindness, incontinence, loss of sexual function, loss of balance, slurred speech, constipation, disabling fatigue, depression, cognitive dysfunction, inability to swallow, gait disruption and loss of breathing control) and gain-of-function (positive symptoms such as spasms, spasticity, cramps, pain, blurred or double vision, urinary urgency or hesitancy, nausea, among others).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> Early differential diagnostic criteria include Lhermitte’s sign (neck flexion-related sensations) and Uhthoff’s phenomenon (temperature-dependent worsening of symptoms). The differential diagnosis of MS closely follows the McDonald criteria.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
Die Symptome sind oft intermittierend und können sowohl Funktionsverlust (negative Symptome wie Taubheitsgefühl, Muskelschwäche, Kribbeln, Blindheit, Inkontinenz, Verlust der Sexualfunktion, Gleichgewichtsverlust, undeutliche Sprache, Verstopfung, beeinträchtigende Müdigkeit, Depression, kognitive Dysfunktion) umfassen , Unfähigkeit zu schlucken, Gangstörungen und Verlust der Atemkontrolle) und Funktionsgewinn (unter anderem positive Symptome wie Krämpfe, Spastik, Krämpfe, Schmerzen, verschwommenes oder doppeltes Sehen, Harndrang oder Zögern, Übelkeit)..<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref>Frühe differenzialdiagnostische Kriterien sind das Lhermitte-Zeichen (Halsbeugegefühle) und das Uhthoff-Phänomen (temperaturabhängige Verschlechterung der Beschwerden). Die Differenzialdiagnose der MS richtet sich eng nach den McDonald-Kriterien.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>


In human diagnostic studies of visual, sensory or motor evoked potentials (VEP, SEP, MEP), only latency or conduction velocity can be measured accurately (with approximately 30%–40% variations between different laboratories). But these measures give little clue about underlying mechanisms that involve conduction slowing or block, or morphological or functional factors such as branching, demyelination, remyelination, axonal tapering (decrease in cross-sectional area), attenuation or regrowth, temperature-related changes in conduction, or malpolarization (hyper or hypo). Nonetheless, the type of demyelinating lesion can yield clues regarding etiology and therefore guide treatment; for example, genetic factors seem to more strongly correlate to internodal disease processes and immunological dysfunctions cause paranodal abnormalities.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
In humandiagnostischen Studien zu visuell, sensorisch oder motorisch evozierten Potentialen (VEP, SEP, MEP) kann nur die Latenz oder Leitungsgeschwindigkeit genau gemessen werden (mit etwa 30–40 % Schwankungen zwischen verschiedenen Labors). Aber diese Messungen geben wenig Aufschluss über zugrunde liegende Mechanismen, die eine Verlangsamung oder Blockierung der Leitung beinhalten, oder morphologische oder funktionelle Faktoren wie Verzweigung, Demyelinisierung, Remyelinisierung, axonale Verjüngung (Abnahme der Querschnittsfläche), Dämpfung oder erneutes Wachstum, temperaturbedingte Änderungen der Leitung , oder Malpolarisation (Hyper oder Hypo). Nichtsdestotrotz kann die Art der demyelinisierenden Läsion Hinweise auf die Ätiologie geben und daher die Behandlung leiten; Beispielsweise scheinen genetische Faktoren stärker mit internodalen Krankheitsprozessen zu korrelieren, und immunologische Dysfunktionen verursachen paranodale Anomalien.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>


A number of tests are routinely used to assess the neural function. In electroneurography, a brief electrical stimulus is applied to a peripheral nerve at an anatomically predefined position in order to measure the latency and amplitude of the compound action potential at another location along the nerve. Results need to be interpreted in combination with clinical findings and tests (e.g., electromyography) but, importantly, different diseases exhibit different patterns of electroneurographic changes. This is important not only for diagnostic purposes but can also point to specific pathological changes in axon function which could, in turn, help guide the choice of therapy (if the axon pathobiology were understood; see below). Using threshold tracking, excitability has been measured in humans for the several peripheral demyelinating diseases including Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS) and multifocal motor neuropathy (MMN).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The challenge lies in interpreting those observations. To this end, the group of Stephanova has simulated progressively greater degrees of systematic and focal demyelination of motor fibers to try to explain the observed physiological changes<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (see Modeling section below).
Eine Reihe von Tests werden routinemäßig verwendet, um die neurale Funktion zu beurteilen. Bei der Elektroneurographie wird ein kurzer elektrischer Stimulus an einer anatomisch vordefinierten Position an einen peripheren Nerv angelegt, um die Latenz und Amplitude des zusammengesetzten Aktionspotentials an einer anderen Stelle entlang des Nervs zu messen. Die Ergebnisse müssen in Kombination mit klinischen Befunden und Tests (z. B. Elektromyographie) interpretiert werden, aber es ist wichtig, dass verschiedene Krankheiten unterschiedliche Muster elektroneurographischer Veränderungen aufweisen. Dies ist nicht nur für diagnostische Zwecke wichtig, sondern kann auch auf spezifische pathologische Veränderungen der Axonfunktion hinweisen, die wiederum bei der Wahl der Therapie hilfreich sein könnten (wenn die Axonpathobiologie verstanden würde; siehe unten). Unter Verwendung von Threshold-Tracking wurde die Erregbarkeit beim Menschen für verschiedene periphere demyelinisierende Erkrankungen gemessen, darunter die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1A (CMT1A), die chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP), das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und die multifokale motorische Neuropathie (MMN). ).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Die Herausforderung liegt in der Interpretation dieser Beobachtungen. Zu diesem Zweck hat die Gruppe von Stephanova zunehmend größere Grade systematischer und fokaler Demyelinisierung von Motorfasern simuliert, um zu versuchen, die beobachteten physiologischen Veränderungen zu erklären<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (siehe Abschnitt „Modellierung“ weiter unten).


=== Involvement of Cell Bodies ===
=== Beteiligung von Zellkörpern ===
Progression from relapsing-remitting MS (RRMS) to the secondary progressive MS (SPMS) is associated with greater involvement of grey matter pathology, although axonal/grey matter involvement can be observed already in early disease stages.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Damage to the grey matter is regarded as the underlying mechanism of disease progression and permanent disability in MS patients, and is measured by loss of brain parenchymal fraction or brain volume by MRI or clinically by progression on the expanded disability status scale (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Transition from RRMS to SPMS is foreboding for the lack of therapeutics to combat the exacerbated physical and cognitive deterioration that most SPMS patients face.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
Die Progression von schubförmig remittierender MS (RRMS) zur sekundär progredienten MS (SPMS) ist mit einer stärkeren Beteiligung der Pathologie der grauen Substanz verbunden, obwohl eine Beteiligung der Axone/der grauen Substanz bereits in frühen Krankheitsstadien beobachtet werden kann.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Die Schädigung der grauen Substanz gilt als zugrunde liegender Mechanismus des Krankheitsverlaufs und der dauerhaften Behinderung bei MS-Patienten und wird durch den Verlust der Hirnparenchymfraktion oder des Gehirnvolumens durch MRT oder klinisch durch Progression auf der erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS) gemessen.<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Der Übergang von RRMS zu SPMS ist ein Vorzeichen für den Mangel an Therapeutika zur Bekämpfung der verschlimmerten körperlichen und kognitiven Verschlechterung, mit der die meisten SPMS-Patienten konfrontiert sind.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>


==== Treatment ====
==== Behandlung ====
The main interventions for MS involve modulation of the immune response with, for example, methly-prednisolone, interferon betas, glatiramer acetate or fingolimod, or by preventing inflammatory cells from crossing the BBB (monoclonal antibodies e.g., Tysabri (anti α4-integrin, Natalizumab)). Very recently the first two oral agents (fumarate and teriflunomide) as well as the anti-CD52 directed antibody Natalizumab where approved for treatment of RRMS, which can be successfully treated by first-line therapies like interferons, glatiramer acetate, or fingolimod, or by second-line therapies, but progressive forms (PPMS, SPMS) still represent an unmet biomedical need.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anti-neoplastics are used in extremely advanced or difficult cases.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
Die wichtigsten Eingriffe bei MS umfassen die Modulation der Immunantwort mit beispielsweise Methly-Prednisolon, Interferon betas, Glatirameracetat oder Fingolimod oder die Verhinderung der Überquerung der BHS durch Entzündungszellen (monoklonale Antikörper, z. B. Tysabri (Anti-α4-Integrin, Natalizumab )). Vor kurzem wurden die ersten beiden oralen Wirkstoffe (Fumarat und Teriflunomid) sowie der gegen CD52 gerichtete Antikörper Natalizumab für die Behandlung von RRMS zugelassen, die erfolgreich mit Erstlinientherapien wie Interferonen, Glatirameracetat oder Fingolimod oder durch behandelt werden kann Zweitlinientherapien, aber progressive Formen (PPMS, SPMS) stellen immer noch einen ungedeckten biomedizinischen Bedarf dar.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Antineoplastika werden in extrem fortgeschrittenen oder schwierigen Fällen eingesetzt.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>


Disease-modifying drugs are critical for stopping or at least attenuating the demyelination process, but so too is it critical to manage the symptoms arising from whatever demyelination has already occurred. Ion channel modulation is increasingly promising with the advent of new ion channel blockers such as Ampyra (K-channel blockade).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Potassium channel blockade is intended to enhance axon excitability. The problem is that such interventions, while effective in treating negative symptoms and restoring function, tend to exacerbate positive symptoms.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Conversely, treating positive symptoms such as spasms with anti-epileptics like carbamazepine, for example, can exacerbate negative symptoms.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> In fact, blocking Na+ channels not only reduces positive symptoms, it may also be neuroprotective (because Na+ accumulation causes Na+/Ca2+ exchange mechanisms to load neurons with Ca2+, which is excitotoxic)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figure 3) but these benefits come at the expense of negative symptoms. Therefore, and especially in a patient exhibiting a mixture of positive and negative symptoms, treatment options are restricted.
Krankheitsmodifizierende Medikamente sind entscheidend, um den Demyelinisierungsprozess zu stoppen oder zumindest abzuschwächen, aber ebenso wichtig ist es, die Symptome zu behandeln, die sich aus einer bereits aufgetretenen Demyelinisierung ergeben. Die Ionenkanalmodulation wird mit dem Aufkommen neuer Ionenkanalblocker wie Ampyra (K-Kanal-Blockade) zunehmend vielversprechend.<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Die Kaliumkanalblockade soll die Erregbarkeit von Axonen verbessern. Das Problem ist, dass solche Eingriffe, obwohl sie bei der Behandlung negativer Symptome und der Wiederherstellung der Funktion wirksam sind, dazu neigen, positive Symptome zu verschlimmern.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Umgekehrt kann die Behandlung positiver Symptome wie Spasmen mit Antiepileptika wie beispielsweise Carbamazepin negative Symptome verstärken.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> Tatsächlich reduziert das Blockieren von Na+-Kanälen nicht nur positive Symptome, es kann auch neuroprotektiv sein (weil die Ansammlung von Na+ dazu führt, dass Na+/Ca2+-Austauschmechanismen Neuronen mit Ca2+ beladen, das exzitotoxisch ist).<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Abbildung 3), aber diese Vorteile gehen zu Lasten negativer Symptome. Daher und insbesondere bei einem Patienten, der eine Mischung aus positiven und negativen Symptomen aufweist, sind die Behandlungsmöglichkeiten eingeschränkt.


[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mechanisms of demyelination-related Neurodegeneration. Demyelination can result prorgressively in ionic disequilibria, energy crisis, conduction block and eventually neurodegeneration. ('''A''') a normal node of Ranvier with juxtaparanodal, paranodal and nodal regions intact, depicting <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>ions flowing through their respective channels with mitochondria supplying the ATP for energy-dependent <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases that re-establish the ion gradients depleted by ion flux through channels. Numerous different ion channels are present in the axon but only a small subset is depicted here; ('''B''') partial demyelination results in dispersal of nodal ion channels, energy insufficiency and disequilibria of ion gradients; ('''C''') complete demyelination can result in conduction block and axonal degeneration due to the accumulation of intracelluar <math>Ca^+</math> that results from energy crisis and disruption of ionic balances. Abbreviations: <math>K_v1</math>: potassium channel type 1; <math>Na_{v}1.6</math> and <math>Na_{v}1.2</math>: sodium channel types 1.6 and 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math> Exchanger: <math>Na^+,Ca^+</math> exchange pump; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase: ATP (energy)-dependent <math>Na^+,K^+</math> exchange pump; CASPR1: contactin-associated protein 1 (interaction molecule between myelinating cell with axon); <math>NF55</math>: neurofascin 155 (predominant interaction molecule between myelin and axon at paranodal axo-glial junction).]]
[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mechanismen der demyelinisierungsbedingten Neurodegeneration. Demyelinisierung kann fortschreitend zu ionischen Ungleichgewichten, Energiekrise, Leitungsblock und schließlich Neurodegeneration führen. ('''A''') ein normaler Knoten von Ranvier mit intakten juxtaparanodalen, paranodalen und nodalen Regionen, die darstellen <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>Ionen fließen durch ihre jeweiligen Kanäle mit Mitochondrien, die das ATP für energieabhängige liefern <math>Na^+,K^+ ATP</math>asen, die die Ionengradienten wiederherstellen, die durch den Ionenfluss durch die Kanäle erschöpft sind. Im Axon sind zahlreiche verschiedene Ionenkanäle vorhanden, aber hier ist nur eine kleine Teilmenge dargestellt; ('''B''') partielle Demyelinisierung führt zur Auflösung von Knotenionenkanälen, Energiemangel und Ungleichgewichten von Ionengradienten; ('''C''') Eine vollständige Demyelinisierung kann zu einem Leitungsblock und einer axonalen Degeneration aufgrund der Akkumulation von intrazellulärem führen <math>Ca^+</math> die aus Energiekrisen und Störungen des Ionengleichgewichts resultieren. Abkürzungen: <math>K_v1</math>: Kaliumkanal Typ 1; <math>Na_{v}1.6</math> und <math>Na_{v}1.2</math>: Natriumkanaltypen 1.6 und 1.2;; <math>Na^+,Ca^+</math>Tauscher:<math>Na^+,Ca^+</math> Austauschpumpe; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase: ATP (Energie)-abhängig <math>Na^+,K^+</math>Austauschpumpe; CASPR1: Contactin-assoziiertes Protein 1 (Wechselwirkungsmolekül zwischen myelinisierender Zelle und Axon);<math>NF55</math>: Neurofascin 155 (vorherrschendes Wechselwirkungsmolekül zwischen Myelin und Axon an der paranodalen Axo-Glia-Verbindung).]]






The above discussion raises the important point that although much ado has been made about immune mechanisms, their connection with clinical changes is largely correlational. One must consider the intermediary effects on axonal function, namely the primary and secondary (compensatory) changes in axon excitability, in order to appreciate how neurological function is altered. Those changes are not simple and direct consequences of demyelination but, instead, suggest that axonal physiology itself changes in response to demyelination. Some of those changes are adaptive whereas others are maladaptive, or perhaps adaptive changes can become maladaptive as the situation (myelination status) evolves. If changes in axonal physiology dictate the manifestation of various symptoms, then symptom management will largely fall on treatments that aim to manipulate axon physiology. Strategically developing such treatments require a deep, mechanistic understanding of axonal excitability and its regulation.
Die obige Diskussion wirft den wichtigen Punkt auf, dass, obwohl viel Lärm um Immunmechanismen gemacht wurde, ihre Verbindung mit klinischen Veränderungen weitgehend korreliert ist. Man muss die intermediären Wirkungen auf die axonale Funktion berücksichtigen, nämlich die primären und sekundären (kompensatorischen) Änderungen der Axon-Erregbarkeit, um zu verstehen, wie die neurologische Funktion verändert wird. Diese Veränderungen sind keine einfachen und direkten Folgen der Demyelinisierung, sondern legen stattdessen nahe, dass sich die axonale Physiologie selbst als Reaktion auf die Demyelinisierung verändert. Einige dieser Veränderungen sind adaptiv, während andere maladaptiv sind, oder vielleicht können adaptive Veränderungen maladaptiv werden, wenn sich die Situation (Myelinisierungsstatus) weiterentwickelt. Wenn Veränderungen in der Axonphysiologie die Manifestation verschiedener Symptome diktieren, dann wird die Symptombehandlung weitgehend auf Behandlungen fallen, die darauf abzielen, die Axonphysiologie zu manipulieren. Die strategische Entwicklung solcher Behandlungen erfordert ein tiefes, mechanistisches Verständnis der axonalen Erregbarkeit und ihrer Regulation.


=== Axon Pathobiology ===
=== Axon Pathobiology ===
Luca
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