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Physiologische Dynamik bei demyelinisierenden Krankheiten: Enträtseln komplexer Zusammenhänge durch Computermodellierung (view source)

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Luca

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 Die obige Diskussion wirft den wichtigen Punkt auf, dass, obwohl viel Lärm um Immunmechanismen gemacht wurde, ihre Verbindung mit klinischen Veränderungen weitgehend korreliert ist. Man muss die intermediären Wirkungen auf die axonale Funktion berücksichtigen, nämlich die primären und sekundären (kompensatorischen) Änderungen der Axon-Erregbarkeit, um zu verstehen, wie die neurologische Funktion verändert wird. Diese Veränderungen sind keine einfachen und direkten Folgen der Demyelinisierung, sondern legen stattdessen nahe, dass sich die axonale Physiologie selbst als Reaktion auf die Demyelinisierung verändert. Einige dieser Veränderungen sind adaptiv, während andere maladaptiv sind, oder vielleicht können adaptive Veränderungen maladaptiv werden, wenn sich die Situation (Myelinisierungsstatus) weiterentwickelt. Wenn Veränderungen in der Axonphysiologie die Manifestation verschiedener Symptome diktieren, dann wird die Symptombehandlung weitgehend auf Behandlungen fallen, die darauf abzielen, die Axonphysiologie zu manipulieren. Die strategische Entwicklung solcher Behandlungen erfordert ein tiefes, mechanistisches Verständnis der axonalen Erregbarkeit und ihrer Regulation.
-=== Axon Pathobiology ===
+=== Axonpathobiologie ===
-==== Structural and Molecular Changes ====
+==== Strukturelle und molekulare Veränderungen ====
-Axons are profoundly affected by demyelination. Axon morphology becomes irregular or swollen, often with a beaded appearance. Focal accumulation of proteins (by fast axonal transport) is also observed. In chronic active plaques, axonal loss of 20%–80% is apparent within peri-plaque white matter and normal distant white matter.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In early active and chronic active plaques, damage is thought to be caused by inflammatory and immune factors released during acute inflammatory demyelination. Proposed mediators include proteases, cytokines, excitotoxins and free radicals. Neuronal antigens are targets of immune reaction leading to CNS inflammation. Other factors causing axonal dysfunction or death include a lack of trophic support from myelin and oligodendrocytes, damage from soluble or cellular immune factors still present in the inactive plaque, and chronic mitochondrial failure in the setting of increased energy demands.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A critical role for oligodendrocytes and Schwann cells in axon survival has also been attributed to peroxisomes, lipid metabolism and reactive oxygen species (ROS) detoxification.<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Axone sind stark von Demyelinisierung betroffen. Die Axonmorphologie wird unregelmäßig oder geschwollen, oft mit einem perligen Aussehen. Eine fokale Akkumulation von Proteinen (durch schnellen axonalen Transport) wird ebenfalls beobachtet. Bei chronisch aktiven Plaques ist ein axonaler Verlust von 20–80 % in der weißen Substanz der Periplaque und in der normalen entfernten weißen Substanz erkennbar.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Bei früh aktiven und chronisch aktiven Plaques wird angenommen, dass die Schädigung durch Entzündungs- und Immunfaktoren verursacht wird, die während der akuten entzündlichen Demyelinisierung freigesetzt werden. Vorgeschlagene Mediatoren umfassen Proteasen, Cytokine, Excitotoxine und freie Radikale. Neuronale Antigene sind Ziele einer Immunreaktion, die zu einer ZNS-Entzündung führt. Andere Faktoren, die eine axonale Dysfunktion oder den Tod verursachen, umfassen einen Mangel an trophischer Unterstützung durch Myelin und Oligodendrozyten, Schäden durch lösliche oder zelluläre Immunfaktoren, die noch in der inaktiven Plaque vorhanden sind, und chronisches Mitochondrienversagen bei erhöhtem Energiebedarf.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Eine entscheidende Rolle für Oligodendrozyten und Schwann-Zellen beim Überleben von Axonen wurde auch den Peroxisomen, dem Lipidstoffwechsel und der Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zugeschrieben.<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Remyelination is often observed as shadow plaques formed by the recruitment of undifferentiated oligodendrocyte precursors that migrate to and surround the lesions enabling thin layers of remyelination.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This process occurs mostly in acute active plaques, but also in chronic phases. This observation triggered the development of a new monoclonal anitbody directed against LINGO-1 (Anti-LINGO-1). Binding of LINGO-1 to Nogo receptors prevents remyelinating processes in the CNS; inhibition of this interaction thus enables significant remyelination in animals with experimental autoimmune encephalomyelitis.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Remyelinisierung wird häufig als Schattenplaques beobachtet, die durch die Rekrutierung von undifferenzierten Oligodendrozyten-Vorläufern gebildet werden, die zu den Läsionen wandern und diese umgeben, wodurch dünne Schichten der Remyelinisierung ermöglicht werden.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Dieser Prozess tritt meist in akuten aktiven Plaques auf, aber auch in chronischen Phasen. Diese Beobachtung löste die Entwicklung eines neuen monoklonalen Antikörpers aus, der gegen LINGO-1 gerichtet ist (Anti-LINGO-1). Die Bindung von LINGO-1 an Nogo-Rezeptoren verhindert remyelinisierende Prozesse im ZNS; die Hemmung dieser Wechselwirkung ermöglicht somit eine signifikante Remyelinisierung bei Tieren mit experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-During the disease process, autoreactive lymphocytes and macrophages can cross the blood brain barrier and accumulate in the brain and spinal cord.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> Regulatory lymphocytes (Tregs) fail to suppress effector cells-mostly cytotoxic CD8+ cells.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Release of pro-inflammatory cytokines recruits naive microglia, which make contact with an oligodendrocyte-myelin unit by interactions with Fc and complement receptors. A cytotoxic death-triggering signal is then transmitted through surface bound tumor necrosis factor α (TNFα).<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref> This occurs in concert with extensive axonal damage.<ref name=":1" />
+Während des Krankheitsprozesses können autoreaktive Lymphozyten und Makrophagen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und sich im Gehirn und Rückenmark ansammeln.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> Regulatorische Lymphozyten (Tregs) unterdrücken Effektorzellen nicht – meist zytotoxische CD8+-Zellen.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen rekrutiert naive Mikroglia, die durch Wechselwirkungen mit Fc- und Komplementrezeptoren Kontakt mit einer Oligodendrozyten-Myelin-Einheit aufnehmen. Ein zytotoxisches, den Tod auslösendes Signal wird dann durch den oberflächengebundenen Tumornekrosefaktor α (TNFα) übertragen..<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref> Dies tritt zusammen mit ausgedehnten axonalen Schäden auf.<ref name=":1" />
-Lucchinetti el al.<ref name=":7" /> proposed four distinct immunopatterns of plaque formation found in patients at different stages of the disease. Type I and II plaques are dominated by T-lymphocyte and macrophage inflammation and are thought to mimic T-cell or T-cell plus antibody autoimmune encephalomyelitis models, respectively. Myelin loss in type I plaques may be caused by toxic factors released by activated macrophages, whereas IgG and complement deposition suggest a role of antibodies in type II plaques. In contrast, patterns III and IV show large oligodendrocyte dystrophy. Pattern III is thought to be related to hypoxia-induced lesions which are driven by defects in mitochondrial function,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> whereas pattern IV lesions are associated with profound non-apoptotic death of oligodendrocytes in periplaque white matter.
+Lucchinetti el al.<ref name=":7" />schlugen vier unterschiedliche Immunmuster der Plaquebildung vor, die bei Patienten in verschiedenen Stadien der Krankheit gefunden wurden. Plaques vom Typ I und II werden von T-Lymphozyten- und Makrophagen-Entzündungen dominiert und es wird angenommen, dass sie T-Zell- bzw. T-Zell-plus-Antikörper-Autoimmun-Enzephalomyelitis-Modelle nachahmen. Myelinverlust in Typ-I-Plaques kann durch toxische Faktoren verursacht werden, die von aktivierten Makrophagen freigesetzt werden, während IgG- und Komplementablagerung auf eine Rolle von Antikörpern in Typ-II-Plaques hindeuten. Im Gegensatz dazu zeigen die Muster III und IV eine große Oligodendrozyten-Dystrophie. Es wird angenommen, dass Muster III mit Hypoxie-induzierten Läsionen zusammenhängt, die durch Defekte in der mitochondrialen Funktion verursacht werden,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> wohingegen Muster-IV-Läsionen mit tiefgreifendem nicht-apoptotischem Tod von Oligodendrozyten in der weißen Substanz der Periplaque assoziiert sind.
-Barnett and Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> analyzed lesions from patients directly after the onset of a relapse, during which active plaque formation was ongoing. Their results suggest that oligodendrocyte apoptosis and glial activation occur during early active plaque formation in the absence of inflammatory lymphocytes or myelin phagocytes. They proposed that the vulnerability of oligodendrocytes, described in Lucchinetti’s type III pattern, is present in the early stages of all plaque formation and is the trigger for subsequent post apoptotic necrosis which initiates the phagocytosis of myelin by macrophages at later stages. In vitro analyses of this process have implicated complement cascades, tumor necrosis factors or gaseous second messengers.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Although identification of plaques and monitoring of their progress has important clinical value, there is only a modest correlation between the demyelinating lesion load as determined by conventional MRI and the clinical disability of patients with MS (see above).
+Barnett and Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> analysierten Läsionen von Patienten direkt nach dem Einsetzen eines Rezidivs, während dessen eine aktive Plaquebildung andauerte. Ihre Ergebnisse legen nahe, dass Oligodendrozyten-Apoptose und Glia-Aktivierung während der frühen aktiven Plaquebildung in Abwesenheit von entzündlichen Lymphozyten oder Myelin-Phagozyten auftreten. Sie schlugen vor, dass die Anfälligkeit von Oligodendrozyten, die in Lucchinettis Typ-III-Muster beschrieben wird, in den frühen Stadien aller Plaquebildung vorhanden ist und der Auslöser für die nachfolgende postapoptotische Nekrose ist, die in späteren Stadien die Phagozytose von Myelin durch Makrophagen einleitet. In-vitro-Analysen dieses Prozesses haben Komplementkaskaden, Tumornekrosefaktoren oder gasförmige Second Messenger impliziert.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Obwohl die Identifizierung von Plaques und die Überwachung ihres Fortschritts einen wichtigen klinischen Wert haben, gibt es nur eine bescheidene Korrelation zwischen der Belastung durch demyelinisierende Läsionen, wie sie durch herkömmliches MRI bestimmt wird, und der klinischen Behinderung von Patienten mit MS (siehe oben).
-==== Functional Changes ====
+==== Funktionale Änderungen ====
-The mechanisms of functional impairment during demyelination often include the disruption of transmembrane Na+, K+ and Ca2+ ions, the dispersal of their corresponding ion channels, a decrease in the efficiency of AP conduction and a resulting metabolic crisis (Figure 3). Demyelination can readily explain conduction failure within the affected axon. If conduction does not completely fail, conduction velocity can nonetheless be slowed and differential slowing across different axons can cause variable conduction delays that result in desynchronized spiking.
+Zu den Mechanismen der funktionellen Beeinträchtigung während der Demyelinisierung gehören häufig die Störung der transmembranen Na+-, K+- und Ca2+-Ionen, die Ausbreitung ihrer entsprechenden Ionenkanäle, eine Abnahme der Effizienz der AP-Leitung und eine daraus resultierende Stoffwechselkrise (Abbildung 3). Eine Demyelinisierung kann leicht einen Leitungsausfall innerhalb des betroffenen Axons erklären. Wenn die Leitung nicht vollständig ausfällt, kann die Leitungsgeschwindigkeit dennoch verlangsamt werden, und eine unterschiedliche Verlangsamung über verschiedene Axone kann variable Leitungsverzögerungen verursachen, die zu einem desynchronisierten Spiking führen.
-Demyelination also allows denuded axons to become closely apposed, thus setting the stage for ephaptic interactions and crosstalk.<ref name=":1" /> Reflection can also occur because of impedance mismatch between myelinated and unmyelinated lengths of axon. On the other hand, hyperexcitability cannot be directly ascribed to demyelination; instead, secondary changes in intrinsic excitability need to be invoked to explain phenomena like ectopic spike generation and afterdischarge (AD). Alterations in excitability likely represent compensatory changes aimed at restoring function following the disruption caused directly by demyelination, consistent with a process referred to as homeostatic plasticity,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> but that compensation can evidently be maladaptive. Each of the aforementioned outcomes, which are not mutually exclusive, contribute to producing different symptoms observed in demyelinating diseases.
+Die Demyelinisierung ermöglicht auch, dass entblößte Axone eng aneinander liegen, wodurch die Voraussetzungen für ephaptische Wechselwirkungen und Übersprechen geschaffen werden.<ref name=":1" /> Eine Reflexion kann auch aufgrund einer Impedanzfehlanpassung zwischen myelinisierten und nicht myelinisierten Axonlängen auftreten. Andererseits kann Übererregbarkeit nicht direkt der Demyelinisierung zugeschrieben werden; Stattdessen müssen sekundäre Veränderungen der intrinsischen Erregbarkeit herangezogen werden, um Phänomene wie die Erzeugung ektopischer Spitzen und Nachentladung (AD) zu erklären. Veränderungen der Erregbarkeit stellen wahrscheinlich kompensatorische Veränderungen dar, die darauf abzielen, die Funktion nach der direkt durch Demyelinisierung verursachten Störung wiederherzustellen, was mit einem Prozess übereinstimmt, der als homöostatische Plastizität bezeichnet wird,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> aber diese Kompensation kann offensichtlich maladaptiv sein. Jedes der oben genannten Ergebnisse, die sich nicht gegenseitig ausschließen, trägt dazu bei, unterschiedliche Symptome hervorzurufen, die bei demyelinisierenden Erkrankungen beobachtet werden.
-Paroxysmal symptoms characterized by the sudden onset or intensification of symptoms such as spasm or shooting pain likely arise from AD or otherwise inappropriate burst-type spiking. Such spiking patterns suggest highly nonlinear interactions among the contributing ion currents<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and could, in theory at least, involve interactions between different regions of the neuron.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> As opposed to more generic forms of hyperexcitability (e.g., increased firing rate or reduced threshold), these specific patterns are limited in terms of the precise mechanisms through which they might arise. Therefore, identifying the ion channel changes underlying those specific forms of hyperexcitability can help constrain the search for ion channel changes responsible for associated, yet less distinctive, forms of hyperexcitability.
+Paroxysmale Symptome, die durch das plötzliche Einsetzen oder Verstärken von Symptomen wie Spasmen oder stechenden Schmerzen gekennzeichnet sind, entstehen wahrscheinlich durch AD oder anderweitig unangemessenes Spiking vom Burst-Typ. Solche Spiking-Muster legen hochgradig nichtlineare Wechselwirkungen zwischen dem beitragenden Ionenstrom nahes<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and could, in theory at least, involve interactions between different regions of the neuron.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Im Gegensatz zu allgemeineren Formen der Übererregbarkeit (z. B. erhöhte Feuerrate oder reduzierte Schwelle) sind diese spezifischen Muster in Bezug auf die genauen Mechanismen, durch die sie entstehen können, begrenzt. Daher kann die Identifizierung der Ionenkanalveränderungen, die diesen spezifischen Formen der Übererregbarkeit zugrunde liegen, dazu beitragen, die Suche nach Ionenkanalveränderungen einzuschränken, die für assoziierte, jedoch weniger ausgeprägte Formen der Übererregbarkeit verantwortlich sind.
-The disruption of energy balance in a neuron could also profoundly impact neuron well-being (Figure 3). Indeed, compensatory changes may manage to restore certain functions but, without reversing the primary problem, other problems may arise. For example, even if conduction block is prevented by an appropriate compensatory change in excitability (i.e., one that does not result in hyperexcitability), the system may be less energy efficient. Losing the energy savings afforded by saltatory conduction induces compensatory mitochondrial energy production that can result in oxidative damage and neurodegeneration.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Die Störung des Energiegleichgewichts in einem Neuron könnte sich auch tiefgreifend auf das Wohlbefinden des Neurons auswirken (Abbildung 3). Tatsächlich können kompensierende Änderungen gewisse Funktionen wiederherstellen, aber ohne das Hauptproblem umzukehren, können andere Probleme auftreten. Selbst wenn zum Beispiel ein Leitungsblock durch eine geeignete kompensierende Änderung der Erregbarkeit verhindert wird (d. h. eine, die nicht zu einer Übererregbarkeit führt), kann das System weniger energieeffizient sein. Der Verlust der Energieeinsparungen durch Saltatorische Leitung induziert eine kompensatorische mitochondriale Energieproduktion, die zu oxidativen Schäden und Neurodegeneration führen kann.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Keeping track of this long list of neurobiological changes, understanding the inter-relationships between those changes, and ultimately linking those changes with clinical manifestations and applying effective treatment is no easy task. To this end, computational modeling is an invaluable tool. Simulations not only serve to organize what information is already known, they also identify crucial gaps in knowledge. The judicious use of computational modeling can therefore enable more comprehensive understanding and facilitate the more effective application of that understanding, as discussed below.
+Es ist keine leichte Aufgabe, diese lange Liste neurobiologischer Veränderungen im Auge zu behalten, die Wechselbeziehungen zwischen diesen Veränderungen zu verstehen und diese Veränderungen letztendlich mit klinischen Manifestationen zu verknüpfen und eine wirksame Behandlung anzuwenden. Zu diesem Zweck ist die computergestützte Modellierung ein unschätzbares Werkzeug. Simulationen dienen nicht nur dazu, bereits bekannte Informationen zu organisieren, sondern identifizieren auch entscheidende Wissenslücken. Die vernünftige Verwendung von Computermodellen kann daher ein umfassenderes Verständnis ermöglichen und die effektivere Anwendung dieses Verständnisses erleichtern, wie unten erörtert.
 === Computational Modeling ===