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Physiologische Dynamik bei demyelinisierenden Krankheiten: Enträtseln komplexer Zusammenhänge durch Computermodellierung (view source)

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Luca

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 Es gibt viele Möglichkeiten, wie die mitochondriale Funktion schief gehen kann, und die kompensatorischen Wege sind ebenso kompliziert.<ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" />Beispielsweise kann eine mitochondriale Dysfunktion in einer gestörten Ca2+-Signalübertragung innerhalb der Mitochondrien, gestörten Protonengradienten oder Elektronenketten, einem Reduktions-Oxidations-Ungleichgewicht sowie den Folgen einer reduzierten ATP-Verfügbarkeit, lokal und global, verwurzelt sein. Beispielsweise wurden Multiskalenmodelle des Herzens verwendet, um eine veränderte mitochondriale Ca2+-Signalübertragung mit Arrhythmie in Verbindung zu bringen [60]. Unter Verwendung von mitochondrialen Netzwerkmodellen zeigte diese Studie, wie sogar etwas zu viele reaktive Sauerstoffspezies einen zellweiten Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials auslösen können. Dies ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie ein Computermodell Prozesse auf verschiedenen Ebenen verknüpfen kann, und genau diese Verknüpfungen müssen im Bereich der Demyelinisierungskrankheiten hergestellt werden.
-=== Missing Links and the Need for Integration ===
+=== Fehlende Verbindungen und die Notwendigkeit der Integration ===
-Within the field of demyelinating diseases, modeling efforts have traditionally focused on axon models aimed at explaining various aspects of excitability. But as outlined above, those models have undergone tremendous evolution in complexity. In the process, models at different biological scales have begun to coalesce. For instance, models have now begun to address the regulation of ion concentrations and the consequences thereof for slow excitability changes, energy consumption, and toxicity. A computational approach will be necessary for integrating parallel and multifactorial etiologies associated with cognitive decline such as immune system signaling, energy metabolism, grey and white matter interactions, and genetic networks [117].<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> These continued efforts are starting to uncover the vast and interconnected feedback loops that operate across a broad range of spatial and temporal scales. That said, such efforts are still in their infancy and wide gaps remain in the modeling of demyelinating diseases. It is easier to describe what has been modeled than what has not. A truly integrated model involving multiple cell types that addresses all the hypothesized etiological factors remains unrealized. Among the unexplored or under-explored but potentially useful targets for modeling are grey matter pathology, myelin sheath aqueous layers, energy metabolism, and perhaps most importantly, multi-scale or integrated modeling. One should recognize that the necessary tools exist in other fields of study and can, therefore, be readily applied to the study of demyelination diseases.
+Auf dem Gebiet der demyelinisierenden Erkrankungen haben sich die Modellierungsbemühungen traditionell auf Axonmodelle konzentriert, die darauf abzielen, verschiedene Aspekte der Erregbarkeit zu erklären. Aber wie oben skizziert, haben diese Modelle eine enorme Entwicklung in ihrer Komplexität durchlaufen. Dabei begannen sich Modelle auf verschiedenen biologischen Skalen zu verschmelzen. Beispielsweise haben jetzt Modelle begonnen, sich mit der Regulation von Ionenkonzentrationen und deren Folgen für langsame Erregbarkeitsänderungen, Energieverbrauch und Toxizität zu befassen. Ein computergestützter Ansatz wird notwendig sein, um parallele und multifaktorielle Ätiologien zu integrieren, die mit kognitivem Verfall verbunden sind, wie z. B. Signalübertragung des Immunsystems, Energiestoffwechsel, Wechselwirkungen zwischen grauer und weißer Substanz und genetische Netzwerke [117]..<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Diese fortgesetzten Bemühungen beginnen, die riesigen und miteinander verbundenen Rückkopplungsschleifen aufzudecken, die über eine breite Palette von räumlichen und zeitlichen Skalen hinweg wirken. Allerdings stecken solche Bemühungen noch in den Kinderschuhen und es bestehen noch große Lücken in der Modellierung demyelinisierender Erkrankungen. Es ist einfacher zu beschreiben, was modelliert wurde, als was nicht. Ein wirklich integriertes Modell mit mehreren Zelltypen, das alle hypothetischen ätiologischen Faktoren anspricht, ist noch nicht realisiert. Zu den unerforschten oder wenig erforschten, aber potenziell nützlichen Zielen für die Modellierung gehören die Pathologie der grauen Substanz, die wässrigen Schichten der Myelinscheide, der Energiestoffwechsel und vielleicht am wichtigsten die Multiskalen- oder integrierte Modellierung. Man sollte erkennen, dass die notwendigen Werkzeuge in anderen Studienbereichen vorhanden sind und daher leicht auf die Untersuchung von Demyelinisierungskrankheiten angewendet werden können.
 === Conclusions ===