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Physiologische Dynamik bei demyelinisierenden Krankheiten: Enträtseln komplexer Zusammenhänge durch Computermodellierung (view source)

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Luca

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-==== Simple Models and Nonlinear Dynamical Analysis ====
+==== Einfache Modelle und nichtlineare dynamische Analyse ====
-Given the temporal dissociation between the manifestation of symptoms and the rates of demyelination and remyelination, homeostatic processes undoubtedly occur within axons, which include the redistribution of ion channels in demyelinated plaques.<ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> But given the diversity of ion channels expressed by different axons and only patchy knowledge of how expression levels change, building detailed models to investigate those homeostatic processes is problematic. Especially under those conditions, highly simplified models can help identify fundamental principles, as exemplified by joint use of modified HH and Morris-Lecar models [57,58]. The results of those studies suggested a simple explanation for the breadth of symptoms encountered during demyelination by revealing that the ratio of Na+ to leak K+ conductance, g(Na)/g(L), acted as a four-way switch controlling excitability patterns that included failure of AP propagation, normal AP propagation, AD, and spontaneous spiking.
+Given the temporal dissociation between the manifestation of symptoms and the rates of demyelination and remyelination, homeostatic processes undoubtedly occur within axons, which include the redistribution of ion channels in demyelinated plaques.<ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref>Angesichts der Vielfalt der Ionenkanäle, die von verschiedenen Axonen exprimiert werden, und des nur lückenhaften Wissens darüber, wie sich die Expressionsniveaus ändern, ist der Aufbau detaillierter Modelle zur Untersuchung dieser homöostatischen Prozesse problematisch. Besonders unter diesen Bedingungen können stark vereinfachte Modelle helfen, grundlegende Prinzipien zu identifizieren, wie die gemeinsame Verwendung von modifizierten HH- und Morris-Lecar-Modellen veranschaulicht [57,58]. Die Ergebnisse dieser Studien legten eine einfache Erklärung für die Breite der Symptome nahe, die während der Demyelinisierung auftreten, indem sie aufzeigten, dass das Verhältnis von Na+ zu Leck-K+-Leitfähigkeit, g(Na)/g(L), als ein Vier-Wege-Schalter fungierte, der die Erregungsmuster steuerte umfassten das Versagen der AP-Ausbreitung, die normale AP-Ausbreitung, AD und spontanes Spiking.
-Further studies with this model suggested the potential for competition or cooperation between different regions of the same neuron.<ref name=":11" /> Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows AD to be initiated and maintained at different locations within a single axon, thus providing a compelling explanation for the temporal and spatial discontinuities of pain and other symptoms presented by MS patients. Remarkably, in a recent study of demyelinated axons in a cuprizone mouse model, experimental evidence was seen for a redistribution of ion channels from the node of Ranvier, enhanced ectopic excitability along with antidromically propagated APs from the demyelinated plaque, as well as a compensatory shift in the excitability of membranes proximal to the soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> All of these observations concur or are consistent with the computational model predictions of Coggan and colleagues and imply the success of the computational approach to guiding laboratory studies.
+Weitere Studien mit diesem Modell legten das Potenzial für Konkurrenz oder Kooperation zwischen verschiedenen Regionen desselben Neurons nahe.<ref name=":11" /> Die Kooperation zwischen entfernten Orten ektopischer Spikings ermöglicht es, AD an verschiedenen Orten innerhalb eines einzelnen Axons zu initiieren und aufrechtzuerhalten, wodurch eine überzeugende Erklärung für die zeitlichen und räumlichen Diskontinuitäten von Schmerzen und anderen Symptomen bei MS-Patienten bereitgestellt wird. Bemerkenswerterweise wurden in einer kürzlich durchgeführten Studie über demyelinisierte Axone in einem Cuprizon-Mausmodell experimentelle Beweise für eine Umverteilung von Ionenkanälen aus dem Ranvier-Knoten, eine erhöhte ektopische Erregbarkeit zusammen mit antidrom vermehrten APs aus der demyelinisierten Plaque sowie eine kompensatorische Verschiebung gesehen in der Erregbarkeit von Membranen proximal zum Soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> Alle diese Beobachtungen stimmen mit den Berechnungsmodellvorhersagen von Coggan und Kollegen überein oder stimmen mit diesen überein und implizieren den Erfolg des Berechnungsansatzes zur Führung von Laborstudien.
-Furthermore, these simplified models enabled application of mathematical tools to examine the nonlinear mechanisms by which AD is initiated and terminated.<ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> Bifurcation analysis revealed the underlying bistability of axon excitability under pathological conditions, as well as the factors controlling the transition from one attractor state to another. AD, for example, requires a slow inward current that allows for two stable attractor states, one corresponding to quiescence and the other to repetitive spiking (a limit cycle). Termination of AD was explained by the attractor associated with repetitive spiking being destroyed. This occurred when ultra-slow negative feedback in the form of intracellular Na+ accumulation caused the destruction of the limit-cycle attractor state [58]. Other studies using bifurcation analysis suggest that ion concentration changes can introduce slow dynamics that may be important for understanding pathological outcomes [94,109].<ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Darüber hinaus ermöglichten diese vereinfachten Modelle die Anwendung mathematischer Werkzeuge zur Untersuchung der nichtlinearen Mechanismen, durch die AD initiiert und beendet wird.<ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> Bifurkationsanalysen zeigten die zugrunde liegende Bistabilität der Axonerregbarkeit unter pathologischen Bedingungen sowie die Faktoren, die den Übergang von einem Attraktorzustand zu einem anderen steuern. AD erfordert beispielsweise einen langsamen Einwärtsstrom, der zwei stabile Attraktorzustände ermöglicht, von denen einer der Ruhe und der andere dem wiederholten Spiking (einem Grenzzyklus) entspricht. Die Beendigung von AD wurde dadurch erklärt, dass der Attraktor, der mit wiederholtem Spiking verbunden ist, zerstört wird. Dies geschah, als eine ultralangsame negative Rückkopplung in Form einer intrazellulären Na+-Akkumulation die Zerstörung des Grenzzyklus-Attraktorzustands verursachte [58]. Andere Studien, die Bifurkationsanalysen verwenden, legen nahe, dass Änderungen der Ionenkonzentration eine langsame Dynamik einführen können, die für das Verständnis pathologischer Ergebnisse wichtig sein kann [94,109].<ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
 ==== Modeling at Small Scales ====