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Physiological Dynamics in Demyelinating Diseases: Unraveling Complex Relationships through Computer Modeling (view source)

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 == Abstract ==
-Nonostante le intense ricerche, sono disponibili pochi trattamenti per la maggior parte dei disturbi neurologici. Le malattie demielinizzanti non fanno eccezione. Ciò forse non sorprende considerando la natura multifattoriale di queste malattie, che comportano complesse interazioni tra cellule del sistema immunitario, glia e neuroni. Nel caso della sclerosi multipla, ad esempio, non c'è unanimità tra i ricercatori sulla causa o persino su quale sistema o tipo di cellula potrebbe essere ground zero. Questa situazione preclude lo sviluppo e l'applicazione strategica di terapie basate sui meccanismi. Discuteremo di come la modellazione computazionale applicata a questioni a diversi livelli biologici possa aiutare a collegare insieme osservazioni disparate e decifrare meccanismi complessi le cui soluzioni non sono riconducibili al semplice riduzionismo. Effettuando previsioni verificabili e rivelando lacune critiche nelle conoscenze esistenti, tali modelli possono aiutare a indirizzare la ricerca e forniranno un quadro rigoroso in cui integrare i nuovi dati man mano che vengono raccolti. Al giorno d'oggi, i dati non mancano; la sfida è dare un senso a tutto ciò. A tale riguardo, la modellazione computazionale è uno strumento inestimabile che potrebbe, in ultima analisi, trasformare il modo in cui comprendiamo, diagnostichiamo e trattiamo le malattie demielinizzanti.
+Despite intense research, few treatments are available for most neurological disorders. Demyelinating diseases are no exception. This is perhaps not surprising considering the multifactorial nature of these diseases, which involve complex interactions between immune system cells, glia and neurons. In the case of multiple sclerosis, for example, there is no unanimity among researchers about the cause or even which system or cell type could be ground zero. This situation precludes the development and strategic application of mechanism-based therapies. We will discuss how computational modeling applied to questions at different biological levels can help link together disparate observations and decipher complex mechanisms whose solutions are not amenable to simple reductionism. By making testable predictions and revealing critical gaps in existing knowledge, such models can help direct research and will provide a rigorous framework in which to integrate new data as they are collected. Nowadays, there is no shortage of data; the challenge is to make sense of it all. In that respect, computational modeling is an invaluable tool that could, ultimately, transform how we understand, diagnose, and treat demyelinating diseases.
-Parole chiave: mielina, demielinizzazione, sclerosi multipla, malattia neurodegenerativa, modello computazionale, scoperta di farmaci
+'''Keywords:''' myelin, demyelination, multiple sclerosis, neurodegenerative disease, computational model, drug discovery
-== Introduzione ==
-I sistemi nervosi dei vertebrati sono spesso divisi in materia grigia e bianca in base al loro aspetto e ai ruoli funzionali corrispondenti. Mentre la materia grigia è costituita in gran parte da corpi cellulari e dendriti, la materia bianca contiene principalmente assoni e prende il nome dai fogli di membrana lipidica chiamati mielina che sono avvolti strettamente attorno a quegli assoni.<ref>Virchow R. Uber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1854;6:562–572. doi: 10.1007/BF02116709. [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina proviene da diverse classi di cellule gliali denominate oligodendrociti nel sistema nervoso centrale (SNC) e cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico (SNP).
-L'isolamento elettrico fornito dai fogli di mielina migliora la funzione assonale aumentando sia l'efficienza energetica che la velocità di conduzione dei potenziali d'azione (AP). Queste due funzioni potrebbero aver cambiato la loro importanza relativa durante l'evoluzione.<ref>Stiefel K.M., Torben-Nielsen B., Coggan J.S. Proposed evolutionary changes in the role of myelin. Front. Neurosci. 2013;8 doi: 10.3389/fnins.2013.00202.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina è apparsa per la prima volta nell'Ordoviciano (da 485 a 443 ma, o milioni di anni prima del presente) dopo la divisione degli antenati della lampreda e della missina dal resto di linee dei vertebrati.<ref>Bullock T.H., Moore J.K., Fields R.D. Evolution of myelin sheaths: Both lamprey and hagfish lack myelin. Neurosci. Lett. 1984;48:145–148. doi: 10.1016/0304-3940(84)90010-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Con alcune interessanti eccezioni, <ref>Davis A.D., Weatherby T.M., Hartline D.K., Lenz P.H. Myelin-like sheaths in copepod axons. Nature. 1999;398:571–571. doi: 10.1038/19212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hartline D.K., Colman D.R. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr. Biol. 2007;17:R29–R35. doi: 10.1016/j.cub.2006.11.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  la mielina o strutture analoghe si trovano in tutti i vertebrati ed è fondamentale per il corretto funzionamento del loro sistema nervoso. Il tempo approssimativo dell'evoluzione della mielina può essere dedotto dal tempo noto di divergenza tra cordati senza (agnatha) e con (tutti gli altri vertebrati) mielina.
-L'avvolgimento della mielina è interrotto da tratti regolarmente distanziati e non mielinizzati noti come nodi di Ranvier. La mielina accelera la conduzione limitando il flusso di carica transmembrana attraverso i canali ionici situati all'interno dei nodi. All'interno dei cosiddetti internodi, la corrente scorre lungo l'assone con una piccola parte che passa attraverso la membrana cellulare isolata. L'AP viene rigenerato in ciascun nodo in cui la densità dei canali del sodio e del potassio voltaggio-dipendenti è molto elevata. Questo processo è chiamato "conduzione saltatoria" poiché l'AP sembra saltare da un nodo all'altro. Le interruzioni in questo sistema di comunicazioni a fuoco rapido possono essere associate a una serie di disfunzioni del sistema nervoso.<ref>Arancibia-Carcamo I.L., Attwell D. The node of ranvier in CNS pathology. Acta Neuropathol. 2014;128:161–175. doi: 10.1007/s00401-014-1305-z.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+== Introduction ==
+The nervous systems of vertebrates are often divided into grey and white matter based on their appearance and corresponding functional roles. While the grey matter consists largely of cell bodies and dendrites, white matter contains mostly axons and gets its name from the lipid membrane sheets called myelin that are wound tightly around those axons.<ref>Virchow R. Uber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1854;6:562–572. doi: 10.1007/BF02116709. [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Myelin originates from different classes of glial cells referred to as oligodendrocytes in the central nervous system (CNS) and Schwann cells in the peripheral nervous system (PNS).
-Sotto diversi aspetti, gli assoni sembrano operare ai limiti fisici. Un esempio interessante è che la dimensione degli assoni sembra essere limitata dal rumore termico intrinseco alle proteine del canale ionico; qualsiasi assone più sottile di 0,1 μm sarebbe inutile per il trasferimento di informazioni a causa dei suoi elevati livelli di rumore.<ref>Faisal A.A., White J.A., Laughlin S.B. Ion-channel noise places limits on the miniaturization of the brain’s wiring. Curr. Biol. 2005;15:1143–1149. doi: 10.1016/j.cub.2005.05.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Curiosamente, 0,1 μm è anche approssimativamente il diametro dell'assone più piccolo osservato nei sistemi nervosi [7]. Questo e risultati simili suggeriscono che gli assoni e le loro sottostrutture sono dispositivi biologici finemente sintonizzati, ma che la sintonizzazione può evidentemente essere interrotta in condizioni patologiche.<ref>Babbs C.F., Riyi S. Subtle paranodal injury slows impulse conduction in a mathematical model of myelinated axons. PLoS ONE. 2013;8:e67767. doi: 10.1371/journal.pone.0067767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+The electrical insulation provided by the myelin sheets improves axonal function by increasing both the energy efficiency and conduction velocity of action potentials (APs). These two functions may have switched their relative importance during evolution.<ref>Stiefel K.M., Torben-Nielsen B., Coggan J.S. Proposed evolutionary changes in the role of myelin. Front. Neurosci. 2013;8 doi: 10.3389/fnins.2013.00202.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Myelin first appeared in the Ordovician (485 to 443 ma, or million years before the present) after the split of lamprey and hagfish ancestors from the remainder of the vertebrate lineages.<ref>Bullock T.H., Moore J.K., Fields R.D. Evolution of myelin sheaths: Both lamprey and hagfish lack myelin. Neurosci. Lett. 1984;48:145–148. doi: 10.1016/0304-3940(84)90010-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> With some interesting exceptions,<ref>Davis A.D., Weatherby T.M., Hartline D.K., Lenz P.H. Myelin-like sheaths in copepod axons. Nature. 1999;398:571–571. doi: 10.1038/19212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hartline D.K., Colman D.R. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr. Biol. 2007;17:R29–R35. doi: 10.1016/j.cub.2006.11.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> myelin or analogous structures are found in all vertebrates and is critical for the proper functioning of their nervous systems. The approximate time of the evolution of myelin can be deduced from the known time of divergence between chordates without (agnatha) and with (all other vertebrates) myelin.
-La demielinizzazione mette in moto cambiamenti funzionali che sono importanti per le caratteristiche cliniche ma che non sono facilmente spiegabili da cambiamenti immunologici o radiologici. La posizione di una placca prevede quale sistema sarà interessato (motorio vs. sensoriale, visivo vs. tattile) ma non come sarà influenzato. Ciò evidenzia l'importanza di valutare la funzione (oltre alla struttura) e come cambia dopo la demielinizzazione. Dopo aver introdotto le malattie demielinizzanti, discuteremo di come le manifestazioni cliniche di tali malattie riflettano diversi cambiamenti patologici nella funzione degli assoni. Sosterremo che la comprensione di questi cambiamenti e la piena capitalizzazione di tale comprensione per scopi diagnostici e terapeutici possono trarre enormi benefici dalla modellazione computazionale.
+The myelin wrapping is interrupted by regularly spaced, un-myelinated stretches known as the nodes of Ranvier. Myelin speeds up conduction by restricting transmembrane charge flow through ion channels located within the nodes. Within the so-called internodes, current flows down the axon with little of it passing across the insulated cell membrane. The AP is regenerated at each node where the density of voltage-gated sodium and potassium channels is very high. This process is called “saltatory conduction” since the AP seems to jump from node to node. Disruptions in this rapid-fire communications system can be associated with an array of nervous systems dysfunctions.<ref>Arancibia-Carcamo I.L., Attwell D. The node of ranvier in CNS pathology. Acta Neuropathol. 2014;128:161–175. doi: 10.1007/s00401-014-1305-z.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-== Malattie demielinizzanti ==
+In several regards, axons appear to operate at physical limits. One interesting example is that the size of axons seems to be constrained by the thermal noise intrinsic to ion channel proteins; any axon thinner than 0.1 μm would be useless for information transfer due to its high noise levels.<ref>Faisal A.A., White J.A., Laughlin S.B. Ion-channel noise places limits on the miniaturization of the brain’s wiring. Curr. Biol. 2005;15:1143–1149. doi: 10.1016/j.cub.2005.05.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Intriguingly, 0.1 μm is also roughly the smallest axon diameter observed in nervous systems [7]. This and similar findings suggest that axons and their substructures are finely tuned biological devices, but that tuning can evidently be disrupted under pathological conditions.<ref>Babbs C.F., Riyi S. Subtle paranodal injury slows impulse conduction in a mathematical model of myelinated axons. PLoS ONE. 2013;8:e67767. doi: 10.1371/journal.pone.0067767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|'''Figura 1:''' Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso periferico (PNS). '''(A)''' Polineuropatie demielinizzanti primarie e '''(B)''' Polineuropatie con danno assone. Abbreviazioni: CMT 1, 2 e 4: malattia di Charcot-Marie-Tooth; CMTX: malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'X; HNPP: neuropatia ereditaria con predisposizione a paralisi da pressione; AIDP: polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta; GBS: sindrome di Guillain-Barré. CIDP: polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica; MGUS: gammopatia monoclonale di significato indeterminato; POESIE: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia o edema della proteina M e anomalie della pelle; HSAN I-IV: neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria.|500x500px]]Esiste un gran numero di malattie demielinizzanti che interessano sia il SNP (Figura 1) che il SNC (Figura 2). Le eziologie sono eterogenee e vanno dai disordini genetici ai meccanismi metabolici, infettivi o autoimmuni. La sclerosi multipla (SM) è il più diffuso di questi disturbi, con circa 3 milioni di pazienti in tutto il mondo. La sua causa sottostante è incerta, ma si ritiene che implichi la predisposizione genetica agli agenti ambientali <ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> e possa coinvolgere componenti immunologiche, di risposta al trauma, biofisiche, genetiche e/o metaboliche.<ref name=":1" /> I sintomi e le lesioni devono essere molteplici sia nel tempo che nello spazio. Cioè, ci devono essere più episodi nel tempo, che coinvolgono parti disconnesse del sistema nervoso centrale. Non è chiaro se la demielinizzazione infiammatoria sia un evento primario o secondario all'interno del processo patologico..<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La maggior parte dei trattamenti mira al sistema immunitario o alla barriera emato-encefalica, ma anche la gestione dei sintomi neurologici attraverso la modulazione dell'eccitabilità assonale svolge un ruolo importante (vedi sotto).
-[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|'''Figura 2:''' Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC). Abbreviazioni: SM: sclerosi multipla; ADEM: encefalomielite acuta disseminata; HIV: virus dell'immunodeficienza umana; PML: leucoencefalopatia multifocale progressiva; HTLV-1: virus T-linfotropico umano 1; PRES: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.]]
+Demyelination sets in motion functional changes that are important for clinical features but which are not readily explained by immunological or radiological changes. Location of a plaque predicts what system will be affected (motor vs. sensory, visual vs. tactile) but not how it will be affected. This highlights the importance of assessing function (in addition to structure) and how it changes following demyelination. After introducing demyelinating diseases, we will discuss how the clinical manifestations of those diseases reflect diverse pathological changes in axon function. We will argue that understanding those changes and fully capitalizing on that understanding for diagnostic and therapeutic purposes can benefit enormously from computational modeling.
-=== Valutazione clinica della sclerosi multipla ===
+== Demyelinating Diseases ==
-I sintomi sono diversi e possono verificarsi in tutte le combinazioni all'interno di un singolo paziente. La diagnosi richiede che nel tempo vi siano lesioni multiple ed episodi sintomatici, che coinvolgano parti disconnesse del sistema nervoso centrale. Inoltre, i sintomi tendono ad essere scarsamente correlati con le misure radiologiche. Nella grande maggioranza dei casi, le caratteristiche cliniche individuali non si correlano bene con i risultati della RM, specialmente per le lesioni cerebrali.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questa dissociazione clinico-radiologica richiede una migliore comprensione teorica dei sintomi della demielinizzazione e dei cambiamenti biofisici sottostanti che li accompagnano, il che ovviamente solleva la questione di cosa accada esattamente agli assoni colpiti.
+[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figure 1: Demyelinating disorders of the peripheral nervous system (PNS). ('''A''') Primary demyelinating polyneuropathies and ('''B''') Polyneuropathies with axon damage. Abbreviations: CMT 1, 2 and 4: Charcot-Marie-Tooth disease; CMTX: X-linked Charcot-Marie-Tooth disease; HNPP: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies; AIDP: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; GBS: Guillain-Barré syndrome. CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy or edema M-protein and skin abnormalities; HSAN I–IV: hereditary sensory and autonomic neuropathy.|500x500px]]There are a large number of demyelinating diseases affecting both the PNS (Figure 1) and CNS (Figure 2). The etiologies are heterogeneous, ranging from genetic disorders to metabolic, infectious or autoimmune mechanisms. Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent of these disorders, with an estimated 3 million patients worldwide. Its underlying cause is uncertain but is thought to involve genetic predisposition to environmental agents<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and can involve immunological, responsiveness to trauma, biophysical, genetic and/or metabolic components.<ref name=":1" /> The symptoms and lesions must be multiple in both time and space. That is, there must be multiple episodes in time, involving disconnected parts of the central nervous system. It is not clear whether inflammatory demyelination is a primary or secondary event within the disease process.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Most treatments target the immune system or the blood-brain barrier, but managing neurological symptoms through modulation of axonal excitability also plays an important role (see below).
+[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figure 2: Demyelinating disorders of the central nervous system (CNS). Abbreviations: MS: multiple sclerosis; ADEM: acute disseminated encephalomyelitis; HIV: human immunodeficiency virus; PML: progressive multifocal leukoencephalopathy; HTLV-1: human T-lymphotropic virus 1; PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome.]]
-I sintomi sono spesso intermittenti e possono includere sia la perdita della funzione (sintomi negativi come intorpidimento, debolezza muscolare, formicolio, cecità, incontinenza, perdita della funzione sessuale, perdita di equilibrio, linguaggio confuso, costipazione, affaticamento invalidante, depressione, disfunzione cognitiva , incapacità di deglutire, interruzione dell'andatura e perdita del controllo della respirazione) e guadagno di funzionalità (sintomi positivi come spasmi, spasticità, crampi, dolore, visione offuscata o doppia, urgenza o esitazione urinaria, nausea, tra gli altri).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> I primi criteri diagnostici differenziali includono il segno di Lhermitte (sensazioni legate alla flessione del collo) e il fenomeno di Uhthoff (peggioramento dei sintomi dipendente dalla temperatura). La diagnosi differenziale di SM segue strettamente i criteri di McDonald.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+=== Clinical Assessment of Multiple Sclerosis ===
+Symptoms are diverse and can occur in all combinations within an individual patient. Diagnosis requires that there must be multiple lesions and symptomatic episodes over time, involving disconnected parts of the CNS. Furthermore, symptoms tend to be poorly correlated with radiological measures. In the great majority of cases, individual clinical characteristics do not correlate well with MRI findings, especially for cerebral lesions.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This clinico-radiologic dissociation begs for better theoretical understanding of demyelination symptoms and the underlying biophysical changes that accompany them, which of course raises the question of what exactly happens to the affected axons.
-Negli studi diagnostici umani sui potenziali evocati visivi, sensoriali o motori (VEP, SEP, MEP), solo la latenza o la velocità di conduzione possono essere misurate con precisione (con variazioni di circa il 30-40% tra i diversi laboratori). Ma queste misure danno pochi indizi sui meccanismi sottostanti che coinvolgono il rallentamento o il blocco della conduzione, o fattori morfologici o funzionali come ramificazione, demielinizzazione, rimielinizzazione, assottigliamento assonale (diminuzione dell'area della sezione trasversale), attenuazione o ricrescita, cambiamenti di conduzione legati alla temperatura , o malpolarizzazione (iper o ipo). Tuttavia, il tipo di lesione demielinizzante può fornire indizi sull'eziologia e quindi guidare il trattamento; ad esempio, i fattori genetici sembrano essere maggiormente correlati ai processi patologici internodali e le disfunzioni immunologiche causano anomalie paranodali.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
+Symptoms are often intermittent and can include both loss-of-function (negative symptoms such as numbness, muscle weakness, tingling, blindness, incontinence, loss of sexual function, loss of balance, slurred speech, constipation, disabling fatigue, depression, cognitive dysfunction, inability to swallow, gait disruption and loss of breathing control) and gain-of-function (positive symptoms such as spasms, spasticity, cramps, pain, blurred or double vision, urinary urgency or hesitancy, nausea, among others).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> Early differential diagnostic criteria include Lhermitte’s sign (neck flexion-related sensations) and Uhthoff’s phenomenon (temperature-dependent worsening of symptoms). The differential diagnosis of MS closely follows the McDonald criteria.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Un certo numero di test viene abitualmente utilizzato per valutare la funzione neurale. Nell'elettroneurografia, un breve stimolo elettrico viene applicato a un nervo periferico in una posizione anatomicamente predefinita per misurare la latenza e l'ampiezza del potenziale d'azione composto in un'altra posizione lungo il nervo. I risultati devono essere interpretati in combinazione con risultati clinici e test (ad esempio, elettromiografia) ma, soprattutto, diverse malattie mostrano diversi modelli di cambiamenti elettroneurografici. Questo è importante non solo per scopi diagnostici, ma può anche indicare specifici cambiamenti patologici nella funzione degli assoni che potrebbero, a loro volta, aiutare a guidare la scelta della terapia (se la patobiologia degli assoni fosse compresa; vedi sotto). Utilizzando il monitoraggio della soglia, l'eccitabilità è stata misurata negli esseri umani per diverse malattie demielinizzanti periferiche tra cui la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A), la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), la sindrome di Guillain-Barré (GBS) e la neuropatia motoria multifocale (MMN )..<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La sfida sta nell'interpretare queste osservazioni. A tal fine, il gruppo di Stephanova ha simulato gradi progressivamente maggiori di demielinizzazione sistematica e focale delle fibre motorie per cercare di spiegare i cambiamenti fisiologici osservati <ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (vedere la sezione Modellazione di seguito).
+In human diagnostic studies of visual, sensory or motor evoked potentials (VEP, SEP, MEP), only latency or conduction velocity can be measured accurately (with approximately 30%–40% variations between different laboratories). But these measures give little clue about underlying mechanisms that involve conduction slowing or block, or morphological or functional factors such as branching, demyelination, remyelination, axonal tapering (decrease in cross-sectional area), attenuation or regrowth, temperature-related changes in conduction, or malpolarization (hyper or hypo). Nonetheless, the type of demyelinating lesion can yield clues regarding etiology and therefore guide treatment; for example, genetic factors seem to more strongly correlate to internodal disease processes and immunological dysfunctions cause paranodal abnormalities.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
+A number of tests are routinely used to assess the neural function. In electroneurography, a brief electrical stimulus is applied to a peripheral nerve at an anatomically predefined position in order to measure the latency and amplitude of the compound action potential at another location along the nerve. Results need to be interpreted in combination with clinical findings and tests (e.g., electromyography) but, importantly, different diseases exhibit different patterns of electroneurographic changes. This is important not only for diagnostic purposes but can also point to specific pathological changes in axon function which could, in turn, help guide the choice of therapy (if the axon pathobiology were understood; see below). Using threshold tracking, excitability has been measured in humans for the several peripheral demyelinating diseases including Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS) and multifocal motor neuropathy (MMN).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The challenge lies in interpreting those observations. To this end, the group of Stephanova has simulated progressively greater degrees of systematic and focal demyelination of motor fibers to try to explain the observed physiological changes<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (see Modeling section below).
 === Involvement of Cell Bodies ===