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Title	Dinamiche fisiologiche nelle malattie demielinizzanti: svelare relazioni complesse attraverso la modellazione al computer
Authors	Jay S. Coggan · Stefan Bittner · Klaus M. Stiefel · Sven G. Meuth · Steven A. Prescott
Source	Document
Date	2021
Journal	Int J Mol Sci.
DOI	10.3390/ijms160921215
PUBMED	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613250/#!po=53.5714
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License	CC BY
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Free resource by Jay S. Coggan · Stefan Bittner · Klaus M. Stiefel · Sven G. Meuth · Steven A. Prescott

Book Index

Abstract

Nonostante le intense ricerche, sono disponibili pochi trattamenti per la maggior parte dei disturbi neurologici. Le malattie demielinizzanti non fanno eccezione. Ciò forse non sorprende considerando la natura multifattoriale di queste malattie, che comportano complesse interazioni tra cellule del sistema immunitario, glia e neuroni. Nel caso della sclerosi multipla, ad esempio, non c'è unanimità tra i ricercatori sulla causa o persino su quale sistema o tipo di cellula potrebbe essere ground zero. Questa situazione preclude lo sviluppo e l'applicazione strategica di terapie basate sui meccanismi. Discuteremo di come la modellazione computazionale applicata a questioni a diversi livelli biologici possa aiutare a collegare insieme osservazioni disparate e decifrare meccanismi complessi le cui soluzioni non sono riconducibili al semplice riduzionismo. Effettuando previsioni verificabili e rivelando lacune critiche nelle conoscenze esistenti, tali modelli possono aiutare a indirizzare la ricerca e forniranno un quadro rigoroso in cui integrare i nuovi dati man mano che vengono raccolti. Al giorno d'oggi, i dati non mancano; la sfida è dare un senso a tutto ciò. A tale riguardo, la modellazione computazionale è uno strumento inestimabile che potrebbe, in ultima analisi, trasformare il modo in cui comprendiamo, diagnostichiamo e trattiamo le malattie demielinizzanti.

Parole chiave: mielina, demielinizzazione, sclerosi multipla, malattia neurodegenerativa, modello computazionale, scoperta di farmaci

Introduzione

I sistemi nervosi dei vertebrati sono spesso divisi in materia grigia e bianca in base al loro aspetto e ai ruoli funzionali corrispondenti. Mentre la materia grigia è costituita in gran parte da corpi cellulari e dendriti, la materia bianca contiene principalmente assoni e prende il nome dai fogli di membrana lipidica chiamati mielina che sono avvolti strettamente attorno a quegli assoni.^[1] La mielina proviene da diverse classi di cellule gliali denominate oligodendrociti nel sistema nervoso centrale (SNC) e cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico (SNP).

L'isolamento elettrico fornito dai fogli di mielina migliora la funzione assonale aumentando sia l'efficienza energetica che la velocità di conduzione dei potenziali d'azione (AP). Queste due funzioni potrebbero aver cambiato la loro importanza relativa durante l'evoluzione.^[2] La mielina è apparsa per la prima volta nell'Ordoviciano (da 485 a 443 ma, o milioni di anni prima del presente) dopo la divisione degli antenati della lampreda e della missina dal resto di linee dei vertebrati.^[3] Con alcune interessanti eccezioni, ^[4]^[5] la mielina o strutture analoghe si trovano in tutti i vertebrati ed è fondamentale per il corretto funzionamento del loro sistema nervoso. Il tempo approssimativo dell'evoluzione della mielina può essere dedotto dal tempo noto di divergenza tra cordati senza (agnatha) e con (tutti gli altri vertebrati) mielina.

L'avvolgimento della mielina è interrotto da tratti regolarmente distanziati e non mielinizzati noti come nodi di Ranvier. La mielina accelera la conduzione limitando il flusso di carica transmembrana attraverso i canali ionici situati all'interno dei nodi. All'interno dei cosiddetti internodi, la corrente scorre lungo l'assone con una piccola parte che passa attraverso la membrana cellulare isolata. L'AP viene rigenerato in ciascun nodo in cui la densità dei canali del sodio e del potassio voltaggio-dipendenti è molto elevata. Questo processo è chiamato "conduzione saltatoria" poiché l'AP sembra saltare da un nodo all'altro. Le interruzioni in questo sistema di comunicazioni a fuoco rapido possono essere associate a una serie di disfunzioni del sistema nervoso.^[6]

Sotto diversi aspetti, gli assoni sembrano operare ai limiti fisici. Un esempio interessante è che la dimensione degli assoni sembra essere limitata dal rumore termico intrinseco alle proteine del canale ionico; qualsiasi assone più sottile di 0,1 μm sarebbe inutile per il trasferimento di informazioni a causa dei suoi elevati livelli di rumore.^[7] Curiosamente, 0,1 μm è anche approssimativamente il diametro dell'assone più piccolo osservato nei sistemi nervosi [7]. Questo e risultati simili suggeriscono che gli assoni e le loro sottostrutture sono dispositivi biologici finemente sintonizzati, ma che la sintonizzazione può evidentemente essere interrotta in condizioni patologiche.^[8]

La demielinizzazione mette in moto cambiamenti funzionali che sono importanti per le caratteristiche cliniche ma che non sono facilmente spiegabili da cambiamenti immunologici o radiologici. La posizione di una placca prevede quale sistema sarà interessato (motorio vs. sensoriale, visivo vs. tattile) ma non come sarà influenzato. Ciò evidenzia l'importanza di valutare la funzione (oltre alla struttura) e come cambia dopo la demielinizzazione. Dopo aver introdotto le malattie demielinizzanti, discuteremo di come le manifestazioni cliniche di tali malattie riflettano diversi cambiamenti patologici nella funzione degli assoni. Sosterremo che la comprensione di questi cambiamenti e la piena capitalizzazione di tale comprensione per scopi diagnostici e terapeutici possono trarre enormi benefici dalla modellazione computazionale.

Malattie demielinizzanti

Figura 1: Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso periferico (PNS). (A) Polineuropatie demielinizzanti primarie e (B) Polineuropatie con danno assone. Abbreviazioni: CMT 1, 2 e 4: malattia di Charcot-Marie-Tooth; CMTX: malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'X; HNPP: neuropatia ereditaria con predisposizione a paralisi da pressione; AIDP: polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta; GBS: sindrome di Guillain-Barré. CIDP: polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica; MGUS: gammopatia monoclonale di significato indeterminato; POESIE: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia o edema della proteina M e anomalie della pelle; HSAN I-IV: neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria.

Esiste un gran numero di malattie demielinizzanti che interessano sia il SNP (Figura 1) che il SNC (Figura 2). Le eziologie sono eterogenee e vanno dai disordini genetici ai meccanismi metabolici, infettivi o autoimmuni. La sclerosi multipla (SM) è il più diffuso di questi disturbi, con circa 3 milioni di pazienti in tutto il mondo. La sua causa sottostante è incerta, ma si ritiene che implichi la predisposizione genetica agli agenti ambientali ^[9]^[10] e possa coinvolgere componenti immunologiche, di risposta al trauma, biofisiche, genetiche e/o metaboliche.^[10] I sintomi e le lesioni devono essere molteplici sia nel tempo che nello spazio. Cioè, ci devono essere più episodi nel tempo, che coinvolgono parti disconnesse del sistema nervoso centrale. Non è chiaro se la demielinizzazione infiammatoria sia un evento primario o secondario all'interno del processo patologico..^[9]^[11]^[12] La maggior parte dei trattamenti mira al sistema immunitario o alla barriera emato-encefalica, ma anche la gestione dei sintomi neurologici attraverso la modulazione dell'eccitabilità assonale svolge un ruolo importante (vedi sotto).

Figura 2: Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC). Abbreviazioni: SM: sclerosi multipla; ADEM: encefalomielite acuta disseminata; HIV: virus dell'immunodeficienza umana; PML: leucoencefalopatia multifocale progressiva; HTLV-1: virus T-linfotropico umano 1; PRES: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Valutazione clinica della sclerosi multipla

I sintomi sono diversi e possono verificarsi in tutte le combinazioni all'interno di un singolo paziente. La diagnosi richiede che nel tempo vi siano lesioni multiple ed episodi sintomatici, che coinvolgano parti disconnesse del sistema nervoso centrale. Inoltre, i sintomi tendono ad essere scarsamente correlati con le misure radiologiche. Nella grande maggioranza dei casi, le caratteristiche cliniche individuali non si correlano bene con i risultati della RM, specialmente per le lesioni cerebrali.^[13]^[14]^[15] Questa dissociazione clinico-radiologica richiede una migliore comprensione teorica dei sintomi della demielinizzazione e dei cambiamenti biofisici sottostanti che li accompagnano, il che ovviamente solleva la questione di cosa accada esattamente agli assoni colpiti.

I sintomi sono spesso intermittenti e possono includere sia la perdita della funzione (sintomi negativi come intorpidimento, debolezza muscolare, formicolio, cecità, incontinenza, perdita della funzione sessuale, perdita di equilibrio, linguaggio confuso, costipazione, affaticamento invalidante, depressione, disfunzione cognitiva , incapacità di deglutire, interruzione dell'andatura e perdita del controllo della respirazione) e guadagno di funzionalità (sintomi positivi come spasmi, spasticità, crampi, dolore, visione offuscata o doppia, urgenza o esitazione urinaria, nausea, tra gli altri).^[16] I primi criteri diagnostici differenziali includono il segno di Lhermitte (sensazioni legate alla flessione del collo) e il fenomeno di Uhthoff (peggioramento dei sintomi dipendente dalla temperatura). La diagnosi differenziale di SM segue strettamente i criteri di McDonald.^[17]

Negli studi diagnostici umani sui potenziali evocati visivi, sensoriali o motori (VEP, SEP, MEP), solo la latenza o la velocità di conduzione possono essere misurate con precisione (con variazioni di circa il 30-40% tra i diversi laboratori). Ma queste misure danno pochi indizi sui meccanismi sottostanti che coinvolgono il rallentamento o il blocco della conduzione, o fattori morfologici o funzionali come ramificazione, demielinizzazione, rimielinizzazione, assottigliamento assonale (diminuzione dell'area della sezione trasversale), attenuazione o ricrescita, cambiamenti di conduzione legati alla temperatura , o malpolarizzazione (iper o ipo). Tuttavia, il tipo di lesione demielinizzante può fornire indizi sull'eziologia e quindi guidare il trattamento; ad esempio, i fattori genetici sembrano essere maggiormente correlati ai processi patologici internodali e le disfunzioni immunologiche causano anomalie paranodali.^[18]

Un certo numero di test viene abitualmente utilizzato per valutare la funzione neurale. Nell'elettroneurografia, un breve stimolo elettrico viene applicato a un nervo periferico in una posizione anatomicamente predefinita per misurare la latenza e l'ampiezza del potenziale d'azione composto in un'altra posizione lungo il nervo. I risultati devono essere interpretati in combinazione con risultati clinici e test (ad esempio, elettromiografia) ma, soprattutto, diverse malattie mostrano diversi modelli di cambiamenti elettroneurografici. Questo è importante non solo per scopi diagnostici, ma può anche indicare specifici cambiamenti patologici nella funzione degli assoni che potrebbero, a loro volta, aiutare a guidare la scelta della terapia (se la patobiologia degli assoni fosse compresa; vedi sotto). Utilizzando il monitoraggio della soglia, l'eccitabilità è stata misurata negli esseri umani per diverse malattie demielinizzanti periferiche tra cui la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A), la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), la sindrome di Guillain-Barré (GBS) e la neuropatia motoria multifocale (MMN )..^[19]^[20]^[21]^[22]^[23]^[24]^[25] La sfida sta nell'interpretare queste osservazioni. A tal fine, il gruppo di Stephanova ha simulato gradi progressivamente maggiori di demielinizzazione sistematica e focale delle fibre motorie per cercare di spiegare i cambiamenti fisiologici osservati ^[26]^[27]^[28]^[29]^[30]^[31] (vedere la sezione Modellazione di seguito).

Coinvolgimento dei corpi cellulari

La progressione dalla SM recidivante-remittente (RRMS) alla SM secondaria progressiva (SPMS) è associata a un maggiore coinvolgimento della patologia della materia grigia, sebbene il coinvolgimento assonale/della materia grigia possa essere osservato già nelle prime fasi della malattia. ^[32]^[33]^[34]^[35] Il danno alla materia grigia è considerato il meccanismo alla base della progressione della malattia e della disabilità permanente nei pazienti con SM ed è misurato dalla perdita della frazione parenchimale cerebrale o del volume cerebrale mediante risonanza magnetica o clinicamente dalla progressione sulla scala dello stato di disabilità ampliata (EDSS).^[36] La transizione dalla SMRR alla SMSP è un presagio per la mancanza di terapie per combattere l'esacerbato deterioramento fisico e cognitivo che la maggior parte dei pazienti con SMSM deve affrontare. ^[9]^[37]

Trattamento

I principali interventi per la SM riguardano la modulazione della risposta immunitaria con, ad esempio, metil-prednisolone, interferone beta, glatiramer acetato o fingolimod, o impedendo alle cellule infiammatorie di attraversare la BBB (anticorpi monoclonali, ad es. Tysabri (anti α4-integrina, Natalizumab )). Molto recentemente i primi due agenti orali (fumarato e teriflunomide) e l'anticorpo anti-CD52 Natalizumab sono stati approvati per il trattamento della SMRR, che può essere trattata con successo con terapie di prima linea come interferoni, glatiramer acetato o fingolimod, o con terapie di seconda linea, ma le forme progressive (PPMS, SPMS) rappresentano ancora un bisogno biomedico insoddisfatto.^[38] Gli antineoplastici sono utilizzati in casi estremamente avanzati o difficili.^[39]

I farmaci modificanti la malattia sono fondamentali per arrestare o almeno attenuare il processo di demielinizzazione, ma lo è anche per gestire i sintomi derivanti da qualunque demielinizzazione sia già avvenuta. La modulazione del canale ionico è sempre più promettente con l'avvento di nuovi bloccanti del canale ionico come Ampyra (blocco del canale K). ^[40]^[41] Il blocco del canale del potassio ha lo scopo di migliorare l'eccitabilità degli assoni. Il problema è che tali interventi, sebbene efficaci nel trattamento dei sintomi negativi e nel ripristino della funzione, tendono ad esacerbare i sintomi positivi.^[42] Al contrario, il trattamento di sintomi positivi come gli spasmi con antiepilettici come la carbamazepina, ad esempio, può esacerbare i sintomi negativi.^[43] Infatti, il blocco dei canali del Na+ non solo riduce i sintomi positivi, ma può anche essere neuroprotettivo (poiché l'accumulo di Na+ fa sì che i meccanismi di scambio Na+/Ca2+ carichino i neuroni con Ca2+, che è eccitotossico)^[44] (Figura 3) ma questi benefici vanno a scapito dei sintomi. Pertanto, e specialmente in un paziente che presenta una combinazione di sintomi positivi e negativi, le opzioni di trattamento sono limitate.

Figura 3: Meccanismi di neurodegenerazione correlata alla demielinizzazione. La demielinizzazione può portare progressivamente a squilibri ionici, crisi energetiche, blocco della conduzione e infine neurodegenerazione. (A) un nodo normale di Ranvier con regioni iuxtaparanodali, paranodali e nodali intatte, raffiguranti

Na^{+},K^{+},Ca^{+}

ioni che scorrono attraverso i rispettivi canali con mitocondri che forniscono l'ATP per

Na^{+},K^{+}ATP

asi dipendenti dall'energia che ristabiliscono i gradienti ionici impoveriti dal flusso ionico attraverso i canali. Nell'assone sono presenti numerosi canali ionici diversi, ma qui è raffigurato solo un piccolo sottoinsieme; (B) la demielinizzazione parziale provoca la dispersione dei canali ionici nodali, l'insufficienza energetica e gli squilibri dei gradienti ionici; (C) la demielinizzazione completa può provocare blocco di conduzione e degenerazione assonale a causa dell'accumulo di

Ca^{+}

intracellulare che risulta dalla crisi energetica e dall'interruzione degli equilibri ionici. Abbreviazioni:

K_{v}1

: canale del potassio di tipo 1;

Na_{v}1.6

e

Na_{v}1.2

: canali del sodio di tipo 1.6 e 1.2;

Na^{+},Ca^{+}

: scambiatore:

Na^{+},Ca^{+}

pompa di scambio;

Na^{+},K^{+}ATP

ase: ATP (energia)-dipendente

Na^{+},K^{+}

pompa di scambio; CASPR1: proteina 1 associata alla contactina (molecola di interazione tra cellula mielinizzante con assone);

NF55

: neurofascina 155 (molecola di interazione predominante tra mielina e assone alla giunzione paranodale axo-gliale).m Da SMRR a SPMS è un presagio per la mancanza di terapie per combattere l'esacerbato deterioramento fisico e cognitivo che deve affrontare la maggior parte dei pazienti con SMSP.

La discussione di cui sopra solleva il punto importante che, sebbene sia stato fatto molto rumore sui meccanismi immunitari, la loro connessione con i cambiamenti clinici è in gran parte correlazionale. Bisogna considerare gli effetti intermedi sulla funzione assonale, vale a dire i cambiamenti primari e secondari (compensativi) nell'eccitabilità degli assoni, per apprezzare come la funzione neurologica è alterata. Questi cambiamenti non sono conseguenze semplici e dirette della demielinizzazione ma, invece, suggeriscono che la stessa fisiologia assonale cambia in risposta alla demielinizzazione. Alcuni di questi cambiamenti sono adattivi mentre altri sono disadattivi, o forse i cambiamenti adattivi possono diventare disadattivi man mano che la situazione (stato di mielinizzazione) si evolve. Se i cambiamenti nella fisiologia assonale determinano la manifestazione di vari sintomi, la gestione dei sintomi ricadrà in gran parte su trattamenti che mirano a manipolare la fisiologia degli assoni. Lo sviluppo strategico di tali trattamenti richiede una profonda comprensione meccanicistica dell'eccitabilità assonale e della sua regolazione.

Patobiologia degli assoni

Cambiamenti strutturali e molecolari

Gli assoni sono profondamente influenzati dalla demielinizzazione. La morfologia dell'assone diventa irregolare o rigonfia, spesso con un aspetto a perline. Si osserva anche un accumulo focale di proteine (tramite trasporto assonale veloce). Nelle placche attive croniche, la perdita assonale del 20%-80% è evidente all'interno della sostanza bianca peri-placca e della normale sostanza bianca distante.^[45] Nelle placche attive precoci e croniche, si ritiene che il danno sia causato da fattori infiammatori e immunitari rilasciati durante la demielinizzazione infiammatoria acuta. I mediatori proposti includono proteasi, citochine, eccitotossine e radicali liberi. Gli antigeni neuronali sono bersagli della reazione immunitaria che porta all'infiammazione del sistema nervoso centrale. Altri fattori che causano la disfunzione assonale o la morte includono una mancanza di supporto trofico da mielina e oligodendrociti, danni da fattori immunitari solubili o cellulari ancora presenti nella placca inattiva e insufficienza mitocondriale cronica nell'ambito di una maggiore richiesta di energia.^[46] Un ruolo critico per gli oligodendrociti e le cellule di Schwann nella sopravvivenza degli assoni è stato anche attribuito ai perossisomi, al metabolismo lipidico e alla disintossicazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS).^[47]

La rimielinizzazione è spesso osservata come placche ombra formate dal reclutamento di precursori di oligodendrociti indifferenziati che migrano e circondano le lesioni consentendo sottili strati di rimielinizzazione.^[48] Questo processo si verifica principalmente nelle placche attive acute, ma anche nelle fasi croniche. Questa osservazione ha innescato lo sviluppo di un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro LINGO-1 (Anti-LINGO-1). Il legame di LINGO-1 ai recettori Nogo previene i processi di rimielinizzazione nel SNC; l'inibizione di questa interazione consente quindi una significativa rimielinizzazione negli animali con encefalomielite autoimmune sperimentale.^[49]

Durante il processo patologico, i linfociti autoreattivi e i macrofagi possono attraversare la barriera ematoencefalica e accumularsi nel cervello e nel midollo spinale.^[50] I linfociti regolatori (Tregs) non riescono a sopprimere le cellule effettrici, per lo più cellule CD8+ citotossiche.^[51] Il rilascio di citochine pro-infiammatorie recluta la microglia ingenua, che entra in contatto con un'unità oligodendrocita-mielina mediante interazioni con Fc e recettori del complemento. Un segnale citotossico che innesca la morte viene quindi trasmesso attraverso il fattore di necrosi tumorale α (TNFα)^[52] legato alla superficie. Ciò si verifica in concerto con un esteso danno assonale.^[10]

Lucchinetti el al.^[46] proposto quattro distinti immunopattern di formazione della placca riscontrati in pazienti in diversi stadi della malattia. Le placche di tipo I e II sono dominate dall'infiammazione dei linfociti T e dei macrofagi e si pensa che mimino rispettivamente i modelli di encefalomielite autoimmune a cellula T o a cellula T più anticorpi. La perdita di mielina nelle placche di tipo I può essere causata da fattori tossici rilasciati dai macrofagi attivati, mentre la deposizione di IgG e complemento suggerisce un ruolo degli anticorpi nelle placche di tipo II. Al contrario, i modelli III e IV mostrano una grande distrofia degli oligodendrociti. Si ritiene che il pattern III sia correlato alle lesioni indotte dall'ipossia che sono guidate da difetti nella funzione mitocondriale,^[53] mentre le lesioni del pattern IV sono associate a morte profonda non apoptotica degli oligodendrociti nella sostanza bianca periplacca.

Barnett e Prineas^[54] hanno analizzato le lesioni dei pazienti subito dopo l'inizio di una ricaduta, durante la quale era in corso la formazione attiva della placca. I loro risultati suggeriscono che l'apoptosi degli oligodendrociti e l'attivazione gliale si verificano durante la formazione precoce della placca attiva in assenza di linfociti infiammatori o fagociti della mielina. Hanno proposto che la vulnerabilità degli oligodendrociti, descritta nel modello di tipo III di Lucchinetti, sia presente nelle prime fasi di tutta la formazione della placca ed è l'innesco per la successiva necrosi post apoptotica che avvia la fagocitosi della mielina da parte dei macrofagi nelle fasi successive. Le analisi in vitro di questo processo hanno implicato cascate del complemento, fattori di necrosi tumorale o secondi messaggeri gassosi.^[55] Sebbene l'identificazione delle placche e il monitoraggio del loro progresso abbiano un importante valore clinico, esiste solo una modesta correlazione tra il carico della lesione demielinizzante determinato dalla risonanza magnetica convenzionale e la disabilità clinica dei pazienti con SM (vedi sopra).

Modifiche funzionali

I meccanismi di compromissione funzionale durante la demielinizzazione spesso includono l'interruzione degli ioni Na+, K+ e Ca2+ transmembrana, la dispersione dei canali ionici corrispondenti, una diminuzione dell'efficienza della conduzione AP e una conseguente crisi metabolica (Figura 3). La demielinizzazione può facilmente spiegare il fallimento della conduzione all'interno dell'assone interessato. Se la conduzione non fallisce completamente, la velocità di conduzione può comunque essere rallentata e il rallentamento differenziale tra diversi assoni può causare ritardi di conduzione variabili che si traducono in picchi desincronizzati.

La demielinizzazione consente inoltre agli assoni denudati di avvicinarsi strettamente, ponendo così le basi per le interazioni epatiche e il crosstalk.^[10] La riflessione può anche verificarsi a causa della mancata corrispondenza di impedenza tra le lunghezze mielinizzate e non mielinizzate dell'assone. D'altra parte, l'ipereccitabilità non può essere direttamente attribuita alla demielinizzazione; invece, i cambiamenti secondari nell'eccitabilità intrinseca devono essere invocati per spiegare fenomeni come la generazione di picchi ectopici e la post-dimissione (AD). Le alterazioni dell'eccitabilità rappresentano probabilmente cambiamenti compensatori volti a ripristinare la funzione in seguito all'interruzione causata direttamente dalla demielinizzazione, coerente con un processo denominato plasticità omeostatica,^[56] ma tale compensazione può evidentemente essere disadattativa. Ciascuno dei suddetti esiti, che non si escludono a vicenda, contribuisce a produrre diversi sintomi osservati nelle malattie demielinizzanti.

I sintomi parossistici caratterizzati dall'insorgenza improvvisa o dall'intensificazione di sintomi come spasmo o dolore lancinante derivano probabilmente dall'AD o da picchi di tipo burst inappropriati. Tali modelli di spiking suggeriscono interazioni altamente non lineari tra le correnti ioniche che contribuiscono ^[57]^[58] e potrebbero, almeno in teoria, coinvolgere interazioni tra diverse regioni del neurone.^[59] A differenza di forme più generiche di ipereccitabilità (ad esempio, aumento della frequenza di scarica o soglia ridotta), questi modelli specifici sono limitati in termini di precisi meccanismi attraverso i quali potrebbero insorgere. Pertanto, l'identificazione dei cambiamenti del canale ionico alla base di quelle specifiche forme di ipereccitabilità può aiutare a limitare la ricerca dei cambiamenti del canale ionico responsabili delle forme associate, ma meno distintive, di ipereccitabilità.

L'interruzione dell'equilibrio energetico in un neurone potrebbe anche avere un impatto profondo sul benessere del neurone (Figura 3). In effetti, le modifiche compensative possono riuscire a ripristinare alcune funzioni ma, senza invertire il problema principale, possono sorgere altri problemi. Ad esempio, anche se il blocco di conduzione è impedito da un'appropriata variazione compensativa dell'eccitabilità (cioè, una che non si traduca in ipereccitabilità), il sistema può essere meno efficiente dal punto di vista energetico. La perdita del risparmio energetico offerto dalla conduzione saltatoria induce una produzione compensativa di energia mitocondriale che può provocare danni ossidativi e neurodegenerazione. ^[53]^[60]^[61]

Tenere traccia di questo lungo elenco di cambiamenti neurobiologici, comprendere le interrelazioni tra tali cambiamenti e, in definitiva, collegare tali cambiamenti con manifestazioni cliniche e applicare un trattamento efficace non è un compito facile. A tal fine, la modellazione computazionale è uno strumento prezioso. Le simulazioni non solo servono a organizzare le informazioni già note, ma identificano anche lacune cruciali nella conoscenza. L'uso giudizioso della modellazione computazionale può quindi consentire una comprensione più completa e facilitare l'applicazione più efficace di tale comprensione, come discusso di seguito.

Modellazione computazionale

Soprattutto se abbinata agli esperimenti tradizionali, la modellazione computazionale è indispensabile per dare un senso a dati incoerenti e meccanismi complessi. Questi benefici sono esemplificati dall'applicazione di simulazioni in altri campi, come l'epilessia.^[62] Qui esaminiamo parte della storia della modellazione computazionale di assoni, conduttanze ioniche, fisiologia della mielina e demielinizzazione, sistema immunitario, mitocondri e altri fattori biologici che sono fondamentali per comprendere le malattie demielinizzanti. La nostra recensione non è esaustiva, ma fornirà un'ampia introduzione agli sforzi passati, presenti e futuri in questo settore.

Modellazione degli assoni

La modellazione computazionale degli assoni si è evoluta tassonomicamente, dai calamari ai tessuti dei mammiferi con un corrispondente aumento di sofisticazione. Il modello di Hodgkin e Huxley (HH), che ha fornito la prima spiegazione completa della generazione di AP, è stato derivato da esperimenti in assoni giganti non mielinizzati di calamari,,^[63]^[64] ma questo primo modello ha dimostrato di essere uno strumento inestimabile da cui successivamente , si sono evoluti modelli più sofisticati di assoni mielinizzati.

L'eterogeneità spaziale e biofisica conferita dall'aggiunta di mielina, e la conseguente formazione di nodi e regioni internodali, rappresenta un aumento significativo della complessità degli assoni. Il primo modello computazionale di un assone mielinizzato era un modello unidimensionale che faceva collassare la guaina mielinica nell'assolemma passivo sottostante, utilizzava una dimensione del passo spaziale uniforme per formare l'approssimazione discreta utilizzata nella soluzione numerica e impiegava una caratterizzazione HH della membrana nodale.^[65] Goldman & Albus^[66] hanno modificato questo modello per includere una descrizione della membrana nodale derivata dai dati sperimentali sulle fibre nervose mielinizzate di Xenopus laevis come determinato da Frankenhaeuser & Huxley.^[67] Studi successivi hanno utilizzato la stessa forma base per il modello con alcune varianti per la rappresentazione dell'axolemma. ^[15]^[68]^[69]^[70]^[71]^[72]^[73]^[74]^[75]^[76] Il modello a cavo singolo, che descrive l'assone e tutte le sue proprietà di conduttanza e capacità in un'equazione di cavo, ha dominato il campo fino ai giorni nostri nonostante l'introduzione di modelli a cavo doppio da parte di Blight.^[77] Nei modelli a doppio cavo, l'axolemma internodale e la guaina mielinica sono rappresentati indipendentemente. Il modello a doppio cavo è stato ampliato da Halter e Clark^[78] per esplorare gli effetti della complessa geometria degli oligodendrociti del SNC (o cellule di Schwann nel caso del SNP).

I modelli più recenti hanno anche migliorato le precedenti semplificazioni, tra cui la complessità anatomica del nodo di Ranvier, la distribuzione dei canali ionici nell'assone sotto la guaina mielinica, le diverse proprietà elettriche della guaina mielinica e dell'axolemma e la sistemazione del possibile flusso di corrente all'interno lo spazio periassonale. ^[78]^[79]^[80]^[81]^[82] Le rappresentazioni anatomiche dell'area paranodale hanno consentito una valutazione più dettagliata degli effetti della lesione cerebrale traumatica (TBI) sugli assoni mielinizzati.^[83] Uno dei modelli anatomicamente più sofisticati include la rappresentazione della complessa struttura della guaina acquosa delle lamelle mieliniche come una serie di lamelle parallele interconnesse in un modello di nervi motori. ^[30]^[80]

I modelli più recenti hanno anche considerato la distribuzione non uniforme dei canali ionici in tutto l'assone ^[19]^[84]^[85]^[86]^[87]^[88]^[89]^[90] Oltre ai canali ionici, le pompe dipendenti dall'energia e altri meccanismi di trasporto ionico forniscono importanti bersagli terapeutici per una serie di disturbi neurologici. ^[91]^[92]^[93]A questo proposito, la regolazione dei gradienti ionici transmembrana costa molta energia e diventa essa stessa una considerazione importante (vedi sotto)..^[94]Ciò è particolarmente vero poiché il piccolo volume degli assoni li rende soggetti a cambiamenti di concentrazione di ioni che possono avere un impatto drammatico sulle forze motrici e possono diventare problematici nei modelli che assumono concentrazioni intracellulari ed extracellulari costanti. Ma anche i modelli recenti hanno affrontato tali problemi (vedi sotto).

Tutti i modelli summenzionati si concentrano sulla simulazione del cambiamento nel potenziale della membrana dell'assone, ma non si ha necessariamente accesso sperimentale a quella variabile, il che ovviamente complica gli sforzi per confrontare la simulazione e i dati sperimentali. Infatti, poiché le registrazioni extracellulari sono la fonte primaria di dati elettrofisiologici da soggetti umani, la descrizione matematica del potenziale del campo extracellulare è di grande interesse clinico. Per il calcolo di questi potenziali vengono utilizzate valutazioni matematiche basate sulle equazioni di Laplace e sulle trasformate di Fourier (a volte indicate come modellazione line-source, ad es. ^[82]^[95]

Modellazione di meccanismi specifici

Oltre a modellare la normale funzione assonale, i modelli possono essere utilizzati per esplorare particolari meccanismi di disfunzione assonale, specialmente se combinati con risultati sperimentali che potrebbero individuare meglio i meccanismi.^[96] Ad esempio, Barrett e Barrett^[97] hanno dimostrato che il potenziale post-potenziale depolarizzante (DAP) è sensibile ai cambiamenti nelle densità di conduttanza e ai cambiamenti capacitivi che potrebbero verificarsi durante la demielinizzazione. Un modello di Blight è stato progettato per la simulazione delle sue condizioni di registrazione sperimentale ^[77]^[98] e rappresenta un singolo internodo con più segmenti discreti e nodi e internodi adiacenti in singoli segmenti a parametri concentrati. Questo modello includeva i canali K+ nell'axolemma del singolo internodo multisegmentato e trattava il resto come puramente passivo.

Sulla base di questo lavoro, con particolare attenzione ai dettagli anatomici ed elettrofisiologici, McIntyre et al.^[81] ha affrontato il ruolo del DAP e della post-iperpolarizzazione (AHP) nel ciclo di recupero, il modello distinto di fluttuazione della soglia che segue un singolo potenziale d'azione esibito dai nervi umani. Le simulazioni hanno suggerito ruoli distinti per i canali Na+ e K+ attivi e passivi in entrambi i postpotenziali e hanno proposto che le differenze nella forma AP, nella relazione forza-durata e nel ciclo di recupero delle fibre nervose motorie e sensoriali possano essere attribuite a differenze cinetiche nelle conduttanze nodali del Na+ . Richardson et al.^[99] ha anche scoperto che è necessaria un'alterazione del modello standard di "isolante perfetto" per riprodurre i DAP durante la stimolazione ad alta frequenza.

Anche la sensibilità alla temperatura degli effetti di demielinizzazione è stata studiata computazionalmente. Zlochiver^[100] ha modellato il riflesso risonante persistente attraverso una singola placca di demielinizzazione focale e ha scoperto che questo effetto era sensibile alla temperatura e al diametro dell'assone. Tutti questi esempi hanno dimostrato il potere delle simulazioni di esaminare meccanismi specifici per spiegare i fenomeni osservati dalla clinica e offrire una guida per la ricerca futura.

Come accennato in precedenza, è probabile che cambiamenti distinti nella funzione degli assoni manifestino determinati sintomi di guadagno o perdita di funzione. Se si potessero riprodurre quei cambiamenti in un modello computazionale, le necessarie modifiche ai parametri necessarie per convertire il modello tra funzionamento normale e anormale potrebbero essere utilizzate per prevedere la patologia sottostante. Idealmente questo può portare a esperimenti specifici in cui il canale ionico sospetto, ad esempio, viene manipolato direttamente per vedere se la sua alterazione acuta è sufficiente per riprodurre o invertire alcuni cambiamenti patologici. Recenti studi del laboratorio Prescott illustrano questo processo. ^[101]^[102] Il successo di questi studi dipendeva da tecniche avanzate tra cui la tecnica del morsetto dinamico, utilizzata per passare da schemi di spiking normali a quelli anormali e strumenti optogenetici. Il prossimo passo è collegare i cambiamenti nella funzione degli assoni con i sintomi della malattia (oi loro correlati comportamentali nei modelli animali).

Negli esperimenti sui nervi uditivi, Tagoe e colleghi^[103] hanno dimostrato che la perdita dell'udito correlata a cambiamenti morfologici a livello di paranodi e iuxtaparanodi, incluso l'allungamento del nervo uditivo attorno ai nodi di Ranvier, può derivare dall'esposizione a rumori forti. Estendendo questo lavoro, Hamann e colleghi hanno costruito un modello computazionale per esaminare i possibili meccanismi. Il loro modello ha suggerito che è più probabile che una diminuzione della densità dei canali Na, piuttosto che una ridistribuzione dei canali Na o K in generale, sia responsabile dell'inibizione della conduzione associata alla sovraesposizione acustica.^[104] Questo tandem esperimento-modello dimostra il potenziale rivelatore dell'associazione di modelli computazionali con esperimenti di laboratorio.

Con un modello multistrato di assone mielinizzato, Stephanova e colleghi hanno avuto un successo continuo nell'identificare le probabili carenze anatomiche e fisiologiche alla base di vari sintomi e condizioni correlate alla demielinizzazione, confrontando le misurazioni di tracciamento della soglia dei pazienti, tra cui latenze, refrattarietà (l'aumento della soglia corrente durante il relativo periodo refrattario), periodo refrattario, supernormalità e valori soglia di elettrotono, comprese le misure stimolo-risposta come le relazioni corrente-soglia.^[21] Ad esempio, hanno scoperto che la lieve demielinizzazione sistematica internodale (ISD) è un indicatore specifico della CMT1A. La lieve demielinizzazione sistematica paranodale (PSD) e la demielinizzazione sistematica paranodale (PISD) sono indicatori specifici della CIPD e dei suoi sottotipi. Le gravi demielinizzazioni focali, internodale e paranodale, paranodale-internodale (IFD e PFD, PIFD) sono indicatori specifici di neuropatie demielinizzanti acquisite come GBS e MMN [18] (vedi Figura 1).

La demielinizzazione focale sistematica lieve e grave corrisponde alle neuropatie ereditarie (CMT1A) e acquisite (CIDP, GBS e MMN) (Tabella 1). È stato inoltre riscontrato che il 70% di demielinizzazione sistematica è insufficiente a causare sintomi e il 96% è necessario per il blocco di conduzione a un singolo nodo [18]. Quindi, c'è un grande fattore di sicurezza per la demielinizzazione focale. Con la loro versione dipendente dalla temperatura del modello della fibra nervosa motoria umana mielinizzata, Stephanova e Daskalova^[105] hanno dimostrato che i potenziali elettrotonici nei pazienti con CIDP sono ad alto rischio di blocco durante l'ipotermia e anche lieve ipertermia e suggeriscono meccanismi che implicano una maggiore entità della polarizzazione i potenziali elettrotonici internodali nodali e depolarizzanti, il raddrizzatore interno K+ e le correnti di dispersione K+ aumentano con la temperatura e l'adattamento all'iperpolarizzazione di lunga durata è maggiore rispetto alla depolarizzazione.


Tabella 1 Corrispondenza tra tipi di demielinizzazione e malattie secondo Stephanova e Dimitrov.^[18]
Tipo di demielinizzazione	Malattia corrispondente (PNS)
Demielinizzazione sistematica internodale (ISD)	Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A)
Demielinizzazione sistematica paranodale (PSD)	Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
Sottotipi di demielinizzazione paranodale + internodale (PISD)	Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIPD)
Demielinizzazione focale internodale (IFD)	Guillain-Barré (GBS)
Paranodale + demielinizzazione focale (PIFD)	Neuropatia motoria multifocale (MMN)
Paranodal + focal demyelination (PIFD)	Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Modelli semplici e analisi dinamica non lineare

Data la dissociazione temporale tra la manifestazione dei sintomi e i tassi di demielinizzazione e rimielinizzazione, i processi omeostatici si verificano senza dubbio all'interno degli assoni, che includono la ridistribuzione dei canali ionici nelle placche demielinizzate. ^[106]^[107] Ma data la diversità dei canali ionici espressi da diversi assoni e solo una conoscenza frammentaria di come cambiano i livelli di espressione, costruire modelli dettagliati per studiare quei processi omeostatici è problematico. Soprattutto in queste condizioni, modelli altamente semplificati possono aiutare a identificare i principi fondamentali, come esemplificato dall'uso congiunto di modelli HH modificati e di Morris-Lecar. ^[57]^[58] I risultati di questi studi hanno suggerito una semplice spiegazione per l'ampiezza dei sintomi incontrati durante la demielinizzazione, rivelando che il rapporto tra Na+ e la conduttanza di K+, g(Na)/g(L), agiva come un interruttore a quattro vie controllando i modelli di eccitabilità che incluso fallimento della propagazione AP, normale propagazione AP, AD e picchi spontanei.

Ulteriori studi con questo modello hanno suggerito il potenziale di competizione o cooperazione tra diverse regioni dello stesso neurone.^[59] La cooperazione tra siti remoti di spiking ectopico consente di iniziare e mantenere l'AD in posizioni diverse all'interno di un singolo assone, fornendo così una spiegazione convincente per le discontinuità temporali e spaziali del dolore e altri sintomi presentati dai pazienti con SM. Sorprendentemente, in un recente studio sugli assoni demielinizzati in un modello di topo cuprizone, sono state osservate prove sperimentali per una ridistribuzione dei canali ionici dal nodo di Ranvier, una maggiore eccitabilità ectopica insieme agli AP propagati antidromicamente dalla placca demielinizzata, nonché uno spostamento compensatorio nell'eccitabilità delle membrane prossimali al soma.^[108] Tutte queste osservazioni concordano o sono coerenti con le previsioni del modello computazionale di Coggan e colleghi e implicano il successo dell'approccio computazionale per guidare gli studi di laboratorio.

Inoltre, questi modelli semplificati hanno consentito l'applicazione di strumenti matematici per esaminare i meccanismi non lineari mediante i quali l'AD viene avviato e terminato. ^[57]^[58]^[59] L'analisi della biforcazione ha rivelato la sottostante bistabilità dell'eccitabilità degli assoni in condizioni patologiche, nonché i fattori che controllano la transizione da uno stato attrattore a un altro. L'AD, ad esempio, richiede una corrente lenta verso l'interno che consenta due stati attrattori stabili, uno corrispondente alla quiescenza e l'altro a picchi ripetitivi (un ciclo limite). La cessazione dell'AD è stata spiegata dalla distruzione dell'attrattore associato a picchi ripetitivi. Ciò si è verificato quando un feedback negativo ultra-lento sotto forma di accumulo intracellulare di Na+ ha causato la distruzione dello stato attrattore del ciclo limite [58]. Altri studi che utilizzano l'analisi della biforcazione suggeriscono che i cambiamenti della concentrazione ionica possono introdurre dinamiche lente che possono essere importanti per comprendere gli esiti patologici. ^[94]^[109]

Modellazione su piccola scala

Gli studi sopra menzionati evidenziano l'importanza dei cambiamenti della concentrazione di ioni, ma ciascuno di essi ha considerato tali cambiamenti solo su una scala relativamente progressiva. In confronto, lo studio di Lorpreore et al.^[110] ha affrontato l'arduo problema della modellazione dell'elettrodiffusione tridimensionale dei flussi ionici nei micro e nanodomini che circondano i canali ionici al nodo di Ranvier. In questo modello unico, i flussi di ioni sono calcolati mediante equazioni di Poisson-Nernst-Planck con tecniche di volume finito. I flussi e i potenziali elettrici sono stati valutati all'interno di voxel formati da una maglia Delaunay-Voronoi dell'assone interno ed esterno vicino alla membrana. È importante sottolineare che l'algoritmo è stato convalidato ei risultati concordati con le previsioni del modello di cavo. La divergenza dalle previsioni del modello di cavo a dimensioni di cluster più piccole ha rivelato l'importanza del campo elettrico di ciascun canale.

L'esempio sopra evidenzia il punto che i modelli possono simulare più dei canali ionici e del potenziale di membrana. In effetti, i modelli possono e devono scavare più a fondo nei meccanismi biofisici come l'elettro-diffusione e nei percorsi di segnalazione che alla fine servono a regolare la funzione e l'espressione del canale ionico. Un metodo promettente chiamato Biochemical Systems Theory (BST) potrebbe essere utile in futuro per il pre-screening degli effetti dei farmaci a livello sistemico. Broome e Coleman ^[111] hanno dimostrato il potere di questa tecnica modellando diversi percorsi biochimici nei neuroni associati alla morte cellulare durante la SM, tra cui la formazione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, la dinamica del Ca2+, la formazione di complessi di morte, il rilascio del fattore apoptotico e le risposte infiammatorie insieme a tre diversi stati: normale, malattia e trattamento della SM.^[112] A livello atomico, è stato realizzato un modello computazionale della struttura della proteina basica della mielina (MBP) poiché le modifiche post-traduzionali della MBP possono contribuire alla demielinizzazione nella SM. È importante comprendere la sua struttura 3D per prevedere i siti di interazione con altre molecole, ma una struttura cristallina per questa proteina potrebbe non essere mai misurata direttamente. Questo tipo di modellazione può, quindi, rappresentare un modo efficace per prevedere la struttura combinando la conoscenza della sequenza amminoacidica con informazioni provenienti da proteine simili. La sfida e il vero potere della modellazione sta nel collegare meccanismi che operano su scale molto diverse, dalla struttura molecolare al sistema nervoso nel suo complesso, e oltre, per affrontare il modo in cui il sistema nervoso interagisce con il sistema immunitario.

Modelli di fattori immunitari. Sebbene esistano numerosi modelli computazionali del sistema immunitario,^[113] quelli relativi alla SM tipicamente modellano reti di interazione genetica, rappresentate come insiemi di equazioni differenziali ordinarie (ODE) o reti booleane. Un modello di biologia dei sistemi di un possibile meccanismo cellulare della RRMS ha riscontrato una rottura nell'omeostasi delle cellule effettrici (Teff) e delle cellule T regolatorie (Treg). ^[114]^[115] Modificando i parametri nel ciclo di feedback Teff-Treg, sotto il continuo stimolo esterno stocastico degli antigeni, il modello ha riprodotto ricadute immunitarie spontanee e apparentemente stocastiche. Il danno irreversibile di ogni episodio si accumula nel tempo. Le nuove previsioni includono il suggerimento che la tempistica dell'immunoterapia Treg nel ciclo di risposta immunitaria è fondamentale per determinare se l'intervento è benefico o deleterio.

Modelli di disfunzione mitocondriale. Come accennato in precedenza, la mielina consente una conduzione AP più efficiente dal punto di vista energetico lungo l'assone. Le maggiori richieste di energia poste sull'assone demielinizzato rappresentano un'altra sfida per il neurone afflitto. Oltre alla perdita della conduzione saltatoria, ci sono prove crescenti di un ruolo critico per astrociti e oligodendrociti nel fornire energia ai neuroni e questo processo è stato anche oggetto di modellazione computazionale.^[116]

Ci sono molti modi in cui la funzione mitocondriale può andare storta e le vie compensatorie sono ugualmente complicate. ^[53]^[60]^[61] Ad esempio, la disfunzione mitocondriale può essere radicata nella segnalazione perturbata del Ca2+ all'interno dei mitocondri, nei gradienti protonici interrotti o nella catena elettronica, nello squilibrio di riduzione-ossidazione e nelle conseguenze della ridotta disponibilità di ATP, a livello locale e globale. Modelli multiscala del cuore, per esempio, sono stati usati per collegare la segnalazione alterata del Ca2+ mitocondriale all'aritmia [60]. Utilizzando la modellazione della rete mitocondriale, questo studio ha dimostrato come anche un numero leggermente eccessivo di specie reattive dell'ossigeno possa innescare un collasso a livello cellulare del potenziale della membrana mitocondriale. Questo è un ottimo esempio di come un modello computazionale possa collegare processi che si verificano a diversi livelli, e sono proprio questi collegamenti che devono essere stabiliti nel campo delle malattie da demielinizzazione.

Collegamenti mancanti e necessità di integrazione

Nel campo delle malattie demielinizzanti, gli sforzi di modellizzazione si sono tradizionalmente concentrati su modelli di assoni volti a spiegare vari aspetti dell'eccitabilità. Ma come delineato sopra, quei modelli hanno subito un'enorme evoluzione in termini di complessità. Nel processo, i modelli a diverse scale biologiche hanno iniziato a fondersi. Ad esempio, i modelli hanno ora iniziato ad affrontare la regolazione delle concentrazioni di ioni e le relative conseguenze per i lenti cambiamenti di eccitabilità, il consumo di energia e la tossicità. Sarà necessario un approccio computazionale per integrare eziologie parallele e multifattoriali associate al declino cognitivo come la segnalazione del sistema immunitario, il metabolismo energetico, le interazioni tra materia grigia e bianca e reti genetiche.^[117] Questi continui sforzi stanno iniziando a scoprire i circuiti di feedback vasti e interconnessi che operano su un'ampia gamma di scale spaziali e temporali. Detto questo, tali sforzi sono ancora agli inizi e permangono ampie lacune nella modellazione delle malattie demielinizzanti. È più facile descrivere ciò che è stato modellato rispetto a ciò che non lo è. Un modello veramente integrato che coinvolge più tipi di cellule che affronta tutti i fattori eziologici ipotizzati rimane non realizzato. Tra gli obiettivi inesplorati o poco esplorati ma potenzialmente utili per la modellazione ci sono la patologia della materia grigia, gli strati acquosi della guaina mielinica, il metabolismo energetico e, forse soprattutto, la modellazione multiscala o integrata. Si dovrebbe riconoscere che gli strumenti necessari esistono in altri campi di studio e possono, quindi, essere facilmente applicati allo studio delle malattie da demielinizzazione.

Conclusioni

La normale funzione fisiologica del sistema nervoso centrale o del sistema nervoso centrale si basa su un'interazione altamente regolata di neuroni, glia, vascolarizzazione e cellule immunitarie. Questo processo comprende e integra numerosi componenti cellulari e di segnalazione che producono un insieme dinamico e computazionale. Quando una parte va storta, l'intero sistema è costretto a compensare. Anche quando la compensazione riesce a salvare le conseguenze più evidenti della demielinizzazione, alcuni processi potrebbero non tornare a uno stato completamente normale, il che può portare a problemi su scale temporali più lunghe. I sintomi risultanti sono una miscela confusa di cambiamenti diretti e compensatori che si evolvono continuamente. La complessità complessiva ha dimostrato di essere intrattabile per un'efficiente dissezione sperimentale. L'applicazione di tecniche di modellazione computazionale rappresenta un approccio inestimabile per aiutare a rompere l'impasse e generare una nuova era di comprensione e scoperta.

Ringraziamenti

Supporto fornito dal Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award e dall'Ontario Early Researcher Award (SAP). Ringraziamo Heiki Blum per l'assistenza con la preparazione della figura.

Contributi dell'autore

Tutti gli autori hanno contribuito alla stesura di questo manoscritto. I dati sono stati forniti da Sven G. Meuth.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

Informazioni sull'articolo

Int J Mol Sci. settembre 2015; 16(9): 21215–21236. Pubblicato online il 7 settembre 2015 doi: 10.3390/ijms160921215 PMCID: PMC4613250 PMID: 26370960 Jay S. Coggan,1,* Stefan Bittner,2 Klaus M. Stiefel,1 Sven G. Meuth,2 and Steven A. Prescott3,4 Christoph Kleinschnitz , Academic Editor 1NeuroLinx Research Institute, La Jolla, CA 92039, USA; E-Mail: gro.xniloruen@sualk 2Dipartimento di Neurologia, Istituto di Fisiologia, Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster, Germania; E-Mail: moc.kooltuo@renttib-nafets (S.B.); ed.retsneumku@htuem.nevs (S.G.M.) 3Neurosciences and Mental Health, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets 4Dipartimento di Fisiologia e Istituto di Biomateriali e Ingegneria Biomedica, Università di Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada

Autore a cui indirizzare la corrispondenza; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.

Ricevuto il 26 maggio 2015; Accettato il 25 agosto 2015. Copyright © 2015 degli autori; licenziatario MDPI, Basilea, Svizzera. Questo articolo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini e le condizioni della licenza Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).). Gli articoli dell'International Journal of Molecular Sciences sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)

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-Physiological Dynamics in Demyelinating Diseases: Unraveling Complex Relationships through Computer Modeling
-Jay S. Coggan, Stefan Bittner, [...], and Steven A. Prescott
-Additional article information
 == Abstract ==
-Despite intense research, few treatments are available for most neurological disorders. Demyelinating diseases are no exception. This is perhaps not surprising considering the multifactorial nature of these diseases, which involve complex interactions between immune system cells, glia and neurons. In the case of multiple sclerosis, for example, there is no unanimity among researchers about the cause or even which system or cell type could be ground zero. This situation precludes the development and strategic application of mechanism-based therapies. We will discuss how computational modeling applied to questions at different biological levels can help link together disparate observations and decipher complex mechanisms whose solutions are not amenable to simple reductionism. By making testable predictions and revealing critical gaps in existing knowledge, such models can help direct research and will provide a rigorous framework in which to integrate new data as they are collected. Nowadays, there is no shortage of data; the challenge is to make sense of it all. In that respect, computational modeling is an invaluable tool that could, ultimately, transform how we understand, diagnose, and treat demyelinating diseases.
+Nonostante le intense ricerche, sono disponibili pochi trattamenti per la maggior parte dei disturbi neurologici. Le malattie demielinizzanti non fanno eccezione. Ciò forse non sorprende considerando la natura multifattoriale di queste malattie, che comportano complesse interazioni tra cellule del sistema immunitario, glia e neuroni. Nel caso della sclerosi multipla, ad esempio, non c'è unanimità tra i ricercatori sulla causa o persino su quale sistema o tipo di cellula potrebbe essere ground zero. Questa situazione preclude lo sviluppo e l'applicazione strategica di terapie basate sui meccanismi. Discuteremo di come la modellazione computazionale applicata a questioni a diversi livelli biologici possa aiutare a collegare insieme osservazioni disparate e decifrare meccanismi complessi le cui soluzioni non sono riconducibili al semplice riduzionismo. Effettuando previsioni verificabili e rivelando lacune critiche nelle conoscenze esistenti, tali modelli possono aiutare a indirizzare la ricerca e forniranno un quadro rigoroso in cui integrare i nuovi dati man mano che vengono raccolti. Al giorno d'oggi, i dati non mancano; la sfida è dare un senso a tutto ciò. A tale riguardo, la modellazione computazionale è uno strumento inestimabile che potrebbe, in ultima analisi, trasformare il modo in cui comprendiamo, diagnostichiamo e trattiamo le malattie demielinizzanti.
+Parole chiave: mielina, demielinizzazione, sclerosi multipla, malattia neurodegenerativa, modello computazionale, scoperta di farmaci
-Keywords: myelin, demyelination, multiple sclerosis, neurodegenerative disease, computational model, drug discovery
+== Introduzione ==
+I sistemi nervosi dei vertebrati sono spesso divisi in materia grigia e bianca in base al loro aspetto e ai ruoli funzionali corrispondenti. Mentre la materia grigia è costituita in gran parte da corpi cellulari e dendriti, la materia bianca contiene principalmente assoni e prende il nome dai fogli di membrana lipidica chiamati mielina che sono avvolti strettamente attorno a quegli assoni.<ref>Virchow R. Uber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1854;6:562–572. doi: 10.1007/BF02116709. [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina proviene da diverse classi di cellule gliali denominate oligodendrociti nel sistema nervoso centrale (SNC) e cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico (SNP).
+L'isolamento elettrico fornito dai fogli di mielina migliora la funzione assonale aumentando sia l'efficienza energetica che la velocità di conduzione dei potenziali d'azione (AP). Queste due funzioni potrebbero aver cambiato la loro importanza relativa durante l'evoluzione.<ref>Stiefel K.M., Torben-Nielsen B., Coggan J.S. Proposed evolutionary changes in the role of myelin. Front. Neurosci. 2013;8 doi: 10.3389/fnins.2013.00202.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina è apparsa per la prima volta nell'Ordoviciano (da 485 a 443 ma, o milioni di anni prima del presente) dopo la divisione degli antenati della lampreda e della missina dal resto di linee dei vertebrati.<ref>Bullock T.H., Moore J.K., Fields R.D. Evolution of myelin sheaths: Both lamprey and hagfish lack myelin. Neurosci. Lett. 1984;48:145–148. doi: 10.1016/0304-3940(84)90010-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Con alcune interessanti eccezioni, <ref>Davis A.D., Weatherby T.M., Hartline D.K., Lenz P.H. Myelin-like sheaths in copepod axons. Nature. 1999;398:571–571. doi: 10.1038/19212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hartline D.K., Colman D.R. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr. Biol. 2007;17:R29–R35. doi: 10.1016/j.cub.2006.11.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  la mielina o strutture analoghe si trovano in tutti i vertebrati ed è fondamentale per il corretto funzionamento del loro sistema nervoso. Il tempo approssimativo dell'evoluzione della mielina può essere dedotto dal tempo noto di divergenza tra cordati senza (agnatha) e con (tutti gli altri vertebrati) mielina.
+L'avvolgimento della mielina è interrotto da tratti regolarmente distanziati e non mielinizzati noti come nodi di Ranvier. La mielina accelera la conduzione limitando il flusso di carica transmembrana attraverso i canali ionici situati all'interno dei nodi. All'interno dei cosiddetti internodi, la corrente scorre lungo l'assone con una piccola parte che passa attraverso la membrana cellulare isolata. L'AP viene rigenerato in ciascun nodo in cui la densità dei canali del sodio e del potassio voltaggio-dipendenti è molto elevata. Questo processo è chiamato "conduzione saltatoria" poiché l'AP sembra saltare da un nodo all'altro. Le interruzioni in questo sistema di comunicazioni a fuoco rapido possono essere associate a una serie di disfunzioni del sistema nervoso.<ref>Arancibia-Carcamo I.L., Attwell D. The node of ranvier in CNS pathology. Acta Neuropathol. 2014;128:161–175. doi: 10.1007/s00401-014-1305-z.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-== Introduction ==
+Sotto diversi aspetti, gli assoni sembrano operare ai limiti fisici. Un esempio interessante è che la dimensione degli assoni sembra essere limitata dal rumore termico intrinseco alle proteine del canale ionico; qualsiasi assone più sottile di 0,1 μm sarebbe inutile per il trasferimento di informazioni a causa dei suoi elevati livelli di rumore.<ref>Faisal A.A., White J.A., Laughlin S.B. Ion-channel noise places limits on the miniaturization of the brain’s wiring. Curr. Biol. 2005;15:1143–1149. doi: 10.1016/j.cub.2005.05.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Curiosamente, 0,1 μm è anche approssimativamente il diametro dell'assone più piccolo osservato nei sistemi nervosi [7]. Questo e risultati simili suggeriscono che gli assoni e le loro sottostrutture sono dispositivi biologici finemente sintonizzati, ma che la sintonizzazione può evidentemente essere interrotta in condizioni patologiche.<ref>Babbs C.F., Riyi S. Subtle paranodal injury slows impulse conduction in a mathematical model of myelinated axons. PLoS ONE. 2013;8:e67767. doi: 10.1371/journal.pone.0067767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-The nervous systems of vertebrates are often divided into grey and white matter based on their appearance and corresponding functional roles. While the grey matter consists largely of cell bodies and dendrites, white matter contains mostly axons and gets its name from the lipid membrane sheets called myelin that are wound tightly around those axons.<ref>Virchow R. Uber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1854;6:562–572. doi: 10.1007/BF02116709. [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Myelin originates from different classes of glial cells referred to as oligodendrocytes in the central nervous system (CNS) and Schwann cells in the peripheral nervous system (PNS).
-The electrical insulation provided by the myelin sheets improves axonal function by increasing both the energy efficiency and conduction velocity of action potentials (APs). These two functions may have switched their relative importance during evolution.<ref>Stiefel K.M., Torben-Nielsen B., Coggan J.S. Proposed evolutionary changes in the role of myelin. Front. Neurosci. 2013;8 doi: 10.3389/fnins.2013.00202.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Myelin first appeared in the Ordovician (485 to 443 ma, or million years before the present) after the split of lamprey and hagfish ancestors from the remainder of the vertebrate lineages.<ref>Bullock T.H., Moore J.K., Fields R.D. Evolution of myelin sheaths: Both lamprey and hagfish lack myelin. Neurosci. Lett. 1984;48:145–148. doi: 10.1016/0304-3940(84)90010-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> With some interesting exceptions,<ref>Davis A.D., Weatherby T.M., Hartline D.K., Lenz P.H. Myelin-like sheaths in copepod axons. Nature. 1999;398:571–571. doi: 10.1038/19212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hartline D.K., Colman D.R. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr. Biol. 2007;17:R29–R35. doi: 10.1016/j.cub.2006.11.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> myelin or analogous structures are found in all vertebrates and is critical for the proper functioning of their nervous systems. The approximate time of the evolution of myelin can be deduced from the known time of divergence between chordates without (agnatha) and with (all other vertebrates) myelin.
+La demielinizzazione mette in moto cambiamenti funzionali che sono importanti per le caratteristiche cliniche ma che non sono facilmente spiegabili da cambiamenti immunologici o radiologici. La posizione di una placca prevede quale sistema sarà interessato (motorio vs. sensoriale, visivo vs. tattile) ma non come sarà influenzato. Ciò evidenzia l'importanza di valutare la funzione (oltre alla struttura) e come cambia dopo la demielinizzazione. Dopo aver introdotto le malattie demielinizzanti, discuteremo di come le manifestazioni cliniche di tali malattie riflettano diversi cambiamenti patologici nella funzione degli assoni. Sosterremo che la comprensione di questi cambiamenti e la piena capitalizzazione di tale comprensione per scopi diagnostici e terapeutici possono trarre enormi benefici dalla modellazione computazionale.
-The myelin wrapping is interrupted by regularly spaced, un-myelinated stretches known as the nodes of Ranvier. Myelin speeds up conduction by restricting transmembrane charge flow through ion channels located within the nodes. Within the so-called internodes, current flows down the axon with little of it passing across the insulated cell membrane. The AP is regenerated at each node where the density of voltage-gated sodium and potassium channels is very high. This process is called “saltatory conduction” since the AP seems to jump from node to node. Disruptions in this rapid-fire communications system can be associated with an array of nervous systems dysfunctions.<ref>Arancibia-Carcamo I.L., Attwell D. The node of ranvier in CNS pathology. Acta Neuropathol. 2014;128:161–175. doi: 10.1007/s00401-014-1305-z.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+== Malattie demielinizzanti ==
+[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|'''Figura 1:''' Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso periferico (PNS). '''(A)''' Polineuropatie demielinizzanti primarie e '''(B)''' Polineuropatie con danno assone. Abbreviazioni: CMT 1, 2 e 4: malattia di Charcot-Marie-Tooth; CMTX: malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'X; HNPP: neuropatia ereditaria con predisposizione a paralisi da pressione; AIDP: polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta; GBS: sindrome di Guillain-Barré. CIDP: polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica; MGUS: gammopatia monoclonale di significato indeterminato; POESIE: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia o edema della proteina M e anomalie della pelle; HSAN I-IV: neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria.|500x500px]]Esiste un gran numero di malattie demielinizzanti che interessano sia il SNP (Figura 1) che il SNC (Figura 2). Le eziologie sono eterogenee e vanno dai disordini genetici ai meccanismi metabolici, infettivi o autoimmuni. La sclerosi multipla (SM) è il più diffuso di questi disturbi, con circa 3 milioni di pazienti in tutto il mondo. La sua causa sottostante è incerta, ma si ritiene che implichi la predisposizione genetica agli agenti ambientali <ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> e possa coinvolgere componenti immunologiche, di risposta al trauma, biofisiche, genetiche e/o metaboliche.<ref name=":1" /> I sintomi e le lesioni devono essere molteplici sia nel tempo che nello spazio. Cioè, ci devono essere più episodi nel tempo, che coinvolgono parti disconnesse del sistema nervoso centrale. Non è chiaro se la demielinizzazione infiammatoria sia un evento primario o secondario all'interno del processo patologico..<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La maggior parte dei trattamenti mira al sistema immunitario o alla barriera emato-encefalica, ma anche la gestione dei sintomi neurologici attraverso la modulazione dell'eccitabilità assonale svolge un ruolo importante (vedi sotto).
-In several regards, axons appear to operate at physical limits. One interesting example is that the size of axons seems to be constrained by the thermal noise intrinsic to ion channel proteins; any axon thinner than 0.1 μm would be useless for information transfer due to its high noise levels.<ref>Faisal A.A., White J.A., Laughlin S.B. Ion-channel noise places limits on the miniaturization of the brain’s wiring. Curr. Biol. 2005;15:1143–1149. doi: 10.1016/j.cub.2005.05.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Intriguingly, 0.1 μm is also roughly the smallest axon diameter observed in nervous systems [7]. This and similar findings suggest that axons and their substructures are finely tuned biological devices, but that tuning can evidently be disrupted under pathological conditions.<ref>Babbs C.F., Riyi S. Subtle paranodal injury slows impulse conduction in a mathematical model of myelinated axons. PLoS ONE. 2013;8:e67767. doi: 10.1371/journal.pone.0067767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|'''Figura 2:''' Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC). Abbreviazioni: SM: sclerosi multipla; ADEM: encefalomielite acuta disseminata; HIV: virus dell'immunodeficienza umana; PML: leucoencefalopatia multifocale progressiva; HTLV-1: virus T-linfotropico umano 1; PRES: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.]]
-Demyelination sets in motion functional changes that are important for clinical features but which are not readily explained by immunological or radiological changes. Location of a plaque predicts what system will be affected (motor vs. sensory, visual vs. tactile) but not how it will be affected. This highlights the importance of assessing function (in addition to structure) and how it changes following demyelination. After introducing demyelinating diseases, we will discuss how the clinical manifestations of those diseases reflect diverse pathological changes in axon function. We will argue that understanding those changes and fully capitalizing on that understanding for diagnostic and therapeutic purposes can benefit enormously from computational modeling.
+=== Valutazione clinica della sclerosi multipla ===
+I sintomi sono diversi e possono verificarsi in tutte le combinazioni all'interno di un singolo paziente. La diagnosi richiede che nel tempo vi siano lesioni multiple ed episodi sintomatici, che coinvolgano parti disconnesse del sistema nervoso centrale. Inoltre, i sintomi tendono ad essere scarsamente correlati con le misure radiologiche. Nella grande maggioranza dei casi, le caratteristiche cliniche individuali non si correlano bene con i risultati della RM, specialmente per le lesioni cerebrali.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questa dissociazione clinico-radiologica richiede una migliore comprensione teorica dei sintomi della demielinizzazione e dei cambiamenti biofisici sottostanti che li accompagnano, il che ovviamente solleva la questione di cosa accada esattamente agli assoni colpiti.
-== Demyelinating Diseases ==
+I sintomi sono spesso intermittenti e possono includere sia la perdita della funzione (sintomi negativi come intorpidimento, debolezza muscolare, formicolio, cecità, incontinenza, perdita della funzione sessuale, perdita di equilibrio, linguaggio confuso, costipazione, affaticamento invalidante, depressione, disfunzione cognitiva , incapacità di deglutire, interruzione dell'andatura e perdita del controllo della respirazione) e guadagno di funzionalità (sintomi positivi come spasmi, spasticità, crampi, dolore, visione offuscata o doppia, urgenza o esitazione urinaria, nausea, tra gli altri).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> I primi criteri diagnostici differenziali includono il segno di Lhermitte (sensazioni legate alla flessione del collo) e il fenomeno di Uhthoff (peggioramento dei sintomi dipendente dalla temperatura). La diagnosi differenziale di SM segue strettamente i criteri di McDonald.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figure 1: Demyelinating disorders of the peripheral nervous system (PNS). ('''A''') Primary demyelinating polyneuropathies and ('''B''') Polyneuropathies with axon damage. Abbreviations: CMT 1, 2 and 4: Charcot-Marie-Tooth disease; CMTX: X-linked Charcot-Marie-Tooth disease; HNPP: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies; AIDP: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; GBS: Guillain-Barré syndrome. CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy or edema M-protein and skin abnormalities; HSAN I–IV: hereditary sensory and autonomic neuropathy.|500x500px]]There are a large number of demyelinating diseases affecting both the PNS (Figure 1) and CNS (Figure 2). The etiologies are heterogeneous, ranging from genetic disorders to metabolic, infectious or autoimmune mechanisms. Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent of these disorders, with an estimated 3 million patients worldwide. Its underlying cause is uncertain but is thought to involve genetic predisposition to environmental agents<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and can involve immunological, responsiveness to trauma, biophysical, genetic and/or metabolic components.<ref name=":1" /> The symptoms and lesions must be multiple in both time and space. That is, there must be multiple episodes in time, involving disconnected parts of the central nervous system. It is not clear whether inflammatory demyelination is a primary or secondary event within the disease process.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Most treatments target the immune system or the blood-brain barrier, but managing neurological symptoms through modulation of axonal excitability also plays an important role (see below).
-[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figure 2: Demyelinating disorders of the central nervous system (CNS). Abbreviations: MS: multiple sclerosis; ADEM: acute disseminated encephalomyelitis; HIV: human immunodeficiency virus; PML: progressive multifocal leukoencephalopathy; HTLV-1: human T-lymphotropic virus 1; PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome.]]
-=== Clinical Assessment of Multiple Sclerosis ===
+Negli studi diagnostici umani sui potenziali evocati visivi, sensoriali o motori (VEP, SEP, MEP), solo la latenza o la velocità di conduzione possono essere misurate con precisione (con variazioni di circa il 30-40% tra i diversi laboratori). Ma queste misure danno pochi indizi sui meccanismi sottostanti che coinvolgono il rallentamento o il blocco della conduzione, o fattori morfologici o funzionali come ramificazione, demielinizzazione, rimielinizzazione, assottigliamento assonale (diminuzione dell'area della sezione trasversale), attenuazione o ricrescita, cambiamenti di conduzione legati alla temperatura , o malpolarizzazione (iper o ipo). Tuttavia, il tipo di lesione demielinizzante può fornire indizi sull'eziologia e quindi guidare il trattamento; ad esempio, i fattori genetici sembrano essere maggiormente correlati ai processi patologici internodali e le disfunzioni immunologiche causano anomalie paranodali.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
-Symptoms are diverse and can occur in all combinations within an individual patient. Diagnosis requires that there must be multiple lesions and symptomatic episodes over time, involving disconnected parts of the CNS. Furthermore, symptoms tend to be poorly correlated with radiological measures. In the great majority of cases, individual clinical characteristics do not correlate well with MRI findings, especially for cerebral lesions.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This clinico-radiologic dissociation begs for better theoretical understanding of demyelination symptoms and the underlying biophysical changes that accompany them, which of course raises the question of what exactly happens to the affected axons.
-Symptoms are often intermittent and can include both loss-of-function (negative symptoms such as numbness, muscle weakness, tingling, blindness, incontinence, loss of sexual function, loss of balance, slurred speech, constipation, disabling fatigue, depression, cognitive dysfunction, inability to swallow, gait disruption and loss of breathing control) and gain-of-function (positive symptoms such as spasms, spasticity, cramps, pain, blurred or double vision, urinary urgency or hesitancy, nausea, among others).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> Early differential diagnostic criteria include Lhermitte’s sign (neck flexion-related sensations) and Uhthoff’s phenomenon (temperature-dependent worsening of symptoms). The differential diagnosis of MS closely follows the McDonald criteria.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Un certo numero di test viene abitualmente utilizzato per valutare la funzione neurale. Nell'elettroneurografia, un breve stimolo elettrico viene applicato a un nervo periferico in una posizione anatomicamente predefinita per misurare la latenza e l'ampiezza del potenziale d'azione composto in un'altra posizione lungo il nervo. I risultati devono essere interpretati in combinazione con risultati clinici e test (ad esempio, elettromiografia) ma, soprattutto, diverse malattie mostrano diversi modelli di cambiamenti elettroneurografici. Questo è importante non solo per scopi diagnostici, ma può anche indicare specifici cambiamenti patologici nella funzione degli assoni che potrebbero, a loro volta, aiutare a guidare la scelta della terapia (se la patobiologia degli assoni fosse compresa; vedi sotto). Utilizzando il monitoraggio della soglia, l'eccitabilità è stata misurata negli esseri umani per diverse malattie demielinizzanti periferiche tra cui la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A), la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), la sindrome di Guillain-Barré (GBS) e la neuropatia motoria multifocale (MMN )..<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La sfida sta nell'interpretare queste osservazioni. A tal fine, il gruppo di Stephanova ha simulato gradi progressivamente maggiori di demielinizzazione sistematica e focale delle fibre motorie per cercare di spiegare i cambiamenti fisiologici osservati <ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (vedere la sezione Modellazione di seguito).
-In human diagnostic studies of visual, sensory or motor evoked potentials (VEP, SEP, MEP), only latency or conduction velocity can be measured accurately (with approximately 30%–40% variations between different laboratories). But these measures give little clue about underlying mechanisms that involve conduction slowing or block, or morphological or functional factors such as branching, demyelination, remyelination, axonal tapering (decrease in cross-sectional area), attenuation or regrowth, temperature-related changes in conduction, or malpolarization (hyper or hypo). Nonetheless, the type of demyelinating lesion can yield clues regarding etiology and therefore guide treatment; for example, genetic factors seem to more strongly correlate to internodal disease processes and immunological dysfunctions cause paranodal abnormalities.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
-A number of tests are routinely used to assess the neural function. In electroneurography, a brief electrical stimulus is applied to a peripheral nerve at an anatomically predefined position in order to measure the latency and amplitude of the compound action potential at another location along the nerve. Results need to be interpreted in combination with clinical findings and tests (e.g., electromyography) but, importantly, different diseases exhibit different patterns of electroneurographic changes. This is important not only for diagnostic purposes but can also point to specific pathological changes in axon function which could, in turn, help guide the choice of therapy (if the axon pathobiology were understood; see below). Using threshold tracking, excitability has been measured in humans for the several peripheral demyelinating diseases including Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS) and multifocal motor neuropathy (MMN).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The challenge lies in interpreting those observations. To this end, the group of Stephanova has simulated progressively greater degrees of systematic and focal demyelination of motor fibers to try to explain the observed physiological changes<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (see Modeling section below).
+=== Coinvolgimento dei corpi cellulari ===
+La progressione dalla SM recidivante-remittente (RRMS) alla SM secondaria progressiva (SPMS) è associata a un maggiore coinvolgimento della patologia della materia grigia, sebbene il coinvolgimento assonale/della materia grigia possa essere osservato già nelle prime fasi della malattia. <ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Il danno alla materia grigia è considerato il meccanismo alla base della progressione della malattia e della disabilità permanente nei pazienti con SM ed è misurato dalla perdita della frazione parenchimale cerebrale o del volume cerebrale mediante risonanza magnetica o clinicamente dalla progressione sulla scala dello stato di disabilità ampliata (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La transizione dalla SMRR alla SMSP è un presagio per la mancanza di terapie per combattere l'esacerbato deterioramento fisico e cognitivo che la maggior parte dei pazienti con SMSM deve affrontare. <ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-=== Involvement of Cell Bodies ===
+'''Trattamento'''
-Progression from relapsing-remitting MS (RRMS) to the secondary progressive MS (SPMS) is associated with greater involvement of grey matter pathology, although axonal/grey matter involvement can be observed already in early disease stages.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Damage to the grey matter is regarded as the underlying mechanism of disease progression and permanent disability in MS patients, and is measured by loss of brain parenchymal fraction or brain volume by MRI or clinically by progression on the expanded disability status scale (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Transition from RRMS to SPMS is foreboding for the lack of therapeutics to combat the exacerbated physical and cognitive deterioration that most SPMS patients face.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-==== Treatment ====
+I principali interventi per la SM riguardano la modulazione della risposta immunitaria con, ad esempio, metil-prednisolone, interferone beta, glatiramer acetato o fingolimod, o impedendo alle cellule infiammatorie di attraversare la BBB (anticorpi monoclonali, ad es. Tysabri (anti α4-integrina, Natalizumab )). Molto recentemente i primi due agenti orali (fumarato e teriflunomide) e l'anticorpo anti-CD52 Natalizumab sono stati approvati per il trattamento della SMRR, che può essere trattata con successo con terapie di prima linea come interferoni, glatiramer acetato o fingolimod, o con terapie di seconda linea, ma le forme progressive (PPMS, SPMS) rappresentano ancora un bisogno biomedico insoddisfatto.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Gli antineoplastici sono utilizzati in casi estremamente avanzati o difficili.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
-The main interventions for MS involve modulation of the immune response with, for example, methly-prednisolone, interferon betas, glatiramer acetate or fingolimod, or by preventing inflammatory cells from crossing the BBB (monoclonal antibodies e.g., Tysabri (anti α4-integrin, Natalizumab)). Very recently the first two oral agents (fumarate and teriflunomide) as well as the anti-CD52 directed antibody Natalizumab where approved for treatment of RRMS, which can be successfully treated by first-line therapies like interferons, glatiramer acetate, or fingolimod, or by second-line therapies, but progressive forms (PPMS, SPMS) still represent an unmet biomedical need.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anti-neoplastics are used in extremely advanced or difficult cases.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
-Disease-modifying drugs are critical for stopping or at least attenuating the demyelination process, but so too is it critical to manage the symptoms arising from whatever demyelination has already occurred. Ion channel modulation is increasingly promising with the advent of new ion channel blockers such as Ampyra (K-channel blockade).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Potassium channel blockade is intended to enhance axon excitability. The problem is that such interventions, while effective in treating negative symptoms and restoring function, tend to exacerbate positive symptoms.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Conversely, treating positive symptoms such as spasms with anti-epileptics like carbamazepine, for example, can exacerbate negative symptoms.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> In fact, blocking Na+ channels not only reduces positive symptoms, it may also be neuroprotective (because Na+ accumulation causes Na+/Ca2+ exchange mechanisms to load neurons with Ca2+, which is excitotoxic)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figure 3) but these benefits come at the expense of negative symptoms. Therefore, and especially in a patient exhibiting a mixture of positive and negative symptoms, treatment options are restricted.
+I farmaci modificanti la malattia sono fondamentali per arrestare o almeno attenuare il processo di demielinizzazione, ma lo è anche per gestire i sintomi derivanti da qualunque demielinizzazione sia già avvenuta. La modulazione del canale ionico è sempre più promettente con l'avvento di nuovi bloccanti del canale ionico come Ampyra (blocco del canale K). <ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Il blocco del canale del potassio ha lo scopo di migliorare l'eccitabilità degli assoni. Il problema è che tali interventi, sebbene efficaci nel trattamento dei sintomi negativi e nel ripristino della funzione, tendono ad esacerbare i sintomi positivi.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Al contrario, il trattamento di sintomi positivi come gli spasmi con antiepilettici come la carbamazepina, ad esempio, può esacerbare i sintomi negativi.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> Infatti, il blocco dei canali del Na+ non solo riduce i sintomi positivi, ma può anche essere neuroprotettivo (poiché l'accumulo di Na+ fa sì che i meccanismi di scambio Na+/Ca2+ carichino i neuroni con Ca2+, che è eccitotossico)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figura 3) ma questi benefici vanno a scapito dei sintomi. Pertanto, e specialmente in un paziente che presenta una combinazione di sintomi positivi e negativi, le opzioni di trattamento sono limitate.
-[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mechanisms of demyelination-related Neurodegeneration. Demyelination can result prorgressively in ionic disequilibria, energy crisis, conduction block and eventually neurodegeneration. ('''A''') a normal node of Ranvier with juxtaparanodal, paranodal and nodal regions intact, depicting <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>ions flowing through their respective channels with mitochondria supplying the ATP for energy-dependent <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases that re-establish the ion gradients depleted by ion flux through channels. Numerous different ion channels are present in the axon but only a small subset is depicted here; ('''B''') partial demyelination results in dispersal of nodal ion channels, energy insufficiency and disequilibria of ion gradients; ('''C''') complete demyelination can result in conduction block and axonal degeneration due to the accumulation of intracelluar <math>Ca^+</math> that results from energy crisis and disruption of ionic balances. Abbreviations: <math>K_v1</math>: potassium channel type 1; <math>Na_{v}1.6</math> and <math>Na_{v}1.2</math>: sodium channel types 1.6 and 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math> Exchanger: <math>Na^+,Ca^+</math> exchange pump; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase: ATP (energy)-dependent <math>Na^+,K^+</math> exchange pump; CASPR1: contactin-associated protein 1 (interaction molecule between myelinating cell with axon); <math>NF55</math>: neurofascin 155 (predominant interaction molecule between myelin and axon at paranodal axo-glial junction).]]
+[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|'''Figura 3:''' Meccanismi di neurodegenerazione correlata alla demielinizzazione. La demielinizzazione può portare progressivamente a squilibri ionici, crisi energetiche, blocco della conduzione e infine neurodegenerazione. '''(A)''' un nodo normale di Ranvier con regioni iuxtaparanodali, paranodali e nodali intatte, raffiguranti <math>Na^+,K^+,Ca^+</math> ioni che scorrono attraverso i rispettivi canali con mitocondri che forniscono l'ATP per <math>Na^+,K^+ ATP</math> asi dipendenti dall'energia che ristabiliscono i gradienti ionici impoveriti dal flusso ionico attraverso i canali. Nell'assone sono presenti numerosi canali ionici diversi, ma qui è raffigurato solo un piccolo sottoinsieme; '''(B)''' la demielinizzazione parziale provoca la dispersione dei canali ionici nodali, l'insufficienza energetica e gli squilibri dei gradienti ionici; '''(C)''' la demielinizzazione completa può provocare blocco di conduzione e degenerazione assonale a causa dell'accumulo di <math>Ca^+</math> intracellulare che risulta dalla crisi energetica e dall'interruzione degli equilibri ionici. Abbreviazioni: <math>K_v1</math>: canale del potassio di tipo 1; <math>Na_{v}1.6</math> e <math>Na_{v}1.2</math>: canali del sodio di tipo 1.6 e 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math>: scambiatore: <math>Na^+,Ca^+</math> pompa di scambio; <math>Na^+,K^+ ATP</math> ase: ATP (energia)-dipendente <math>Na^+,K^+</math>pompa di scambio; CASPR1: proteina 1 associata alla contactina (molecola di interazione tra cellula mielinizzante con assone); <math>NF55</math>: neurofascina 155 (molecola di interazione predominante tra mielina e assone alla giunzione paranodale axo-gliale).m Da SMRR a SPMS è un presagio per la mancanza di terapie per combattere l'esacerbato deterioramento fisico e cognitivo che deve affrontare la maggior parte dei pazienti con SMSP.
+]]
-The above discussion raises the important point that although much ado has been made about immune mechanisms, their connection with clinical changes is largely correlational. One must consider the intermediary effects on axonal function, namely the primary and secondary (compensatory) changes in axon excitability, in order to appreciate how neurological function is altered. Those changes are not simple and direct consequences of demyelination but, instead, suggest that axonal physiology itself changes in response to demyelination. Some of those changes are adaptive whereas others are maladaptive, or perhaps adaptive changes can become maladaptive as the situation (myelination status) evolves. If changes in axonal physiology dictate the manifestation of various symptoms, then symptom management will largely fall on treatments that aim to manipulate axon physiology. Strategically developing such treatments require a deep, mechanistic understanding of axonal excitability and its regulation.
-=== Axon Pathobiology ===
-==== Structural and Molecular Changes ====
+La discussione di cui sopra solleva il punto importante che, sebbene sia stato fatto molto rumore sui meccanismi immunitari, la loro connessione con i cambiamenti clinici è in gran parte correlazionale. Bisogna considerare gli effetti intermedi sulla funzione assonale, vale a dire i cambiamenti primari e secondari (compensativi) nell'eccitabilità degli assoni, per apprezzare come la funzione neurologica è alterata. Questi cambiamenti non sono conseguenze semplici e dirette della demielinizzazione ma, invece, suggeriscono che la stessa fisiologia assonale cambia in risposta alla demielinizzazione. Alcuni di questi cambiamenti sono adattivi mentre altri sono disadattivi, o forse i cambiamenti adattivi possono diventare disadattivi man mano che la situazione (stato di mielinizzazione) si evolve. Se i cambiamenti nella fisiologia assonale determinano la manifestazione di vari sintomi, la gestione dei sintomi ricadrà in gran parte su trattamenti che mirano a manipolare la fisiologia degli assoni. Lo sviluppo strategico di tali trattamenti richiede una profonda comprensione meccanicistica dell'eccitabilità assonale e della sua regolazione.
-Axons are profoundly affected by demyelination. Axon morphology becomes irregular or swollen, often with a beaded appearance. Focal accumulation of proteins (by fast axonal transport) is also observed. In chronic active plaques, axonal loss of 20%–80% is apparent within peri-plaque white matter and normal distant white matter.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In early active and chronic active plaques, damage is thought to be caused by inflammatory and immune factors released during acute inflammatory demyelination. Proposed mediators include proteases, cytokines, excitotoxins and free radicals. Neuronal antigens are targets of immune reaction leading to CNS inflammation. Other factors causing axonal dysfunction or death include a lack of trophic support from myelin and oligodendrocytes, damage from soluble or cellular immune factors still present in the inactive plaque, and chronic mitochondrial failure in the setting of increased energy demands.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A critical role for oligodendrocytes and Schwann cells in axon survival has also been attributed to peroxisomes, lipid metabolism and reactive oxygen species (ROS) detoxification.<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Remyelination is often observed as shadow plaques formed by the recruitment of undifferentiated oligodendrocyte precursors that migrate to and surround the lesions enabling thin layers of remyelination.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This process occurs mostly in acute active plaques, but also in chronic phases. This observation triggered the development of a new monoclonal anitbody directed against LINGO-1 (Anti-LINGO-1). Binding of LINGO-1 to Nogo receptors prevents remyelinating processes in the CNS; inhibition of this interaction thus enables significant remyelination in animals with experimental autoimmune encephalomyelitis.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+=== Patobiologia degli assoni ===
-During the disease process, autoreactive lymphocytes and macrophages can cross the blood brain barrier and accumulate in the brain and spinal cord.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> Regulatory lymphocytes (Tregs) fail to suppress effector cells-mostly cytotoxic CD8+ cells.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Release of pro-inflammatory cytokines recruits naive microglia, which make contact with an oligodendrocyte-myelin unit by interactions with Fc and complement receptors. A cytotoxic death-triggering signal is then transmitted through surface bound tumor necrosis factor α (TNFα).<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref> This occurs in concert with extensive axonal damage.<ref name=":1" />
+=== Cambiamenti strutturali e molecolari ===
+Gli assoni sono profondamente influenzati dalla demielinizzazione. La morfologia dell'assone diventa irregolare o rigonfia, spesso con un aspetto a perline. Si osserva anche un accumulo focale di proteine (tramite trasporto assonale veloce). Nelle placche attive croniche, la perdita assonale del 20%-80% è evidente all'interno della sostanza bianca peri-placca e della normale sostanza bianca distante.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Nelle placche attive precoci e croniche, si ritiene che il danno sia causato da fattori infiammatori e immunitari rilasciati durante la demielinizzazione infiammatoria acuta. I mediatori proposti includono proteasi, citochine, eccitotossine e radicali liberi. Gli antigeni neuronali sono bersagli della reazione immunitaria che porta all'infiammazione del sistema nervoso centrale. Altri fattori che causano la disfunzione assonale o la morte includono una mancanza di supporto trofico da mielina e oligodendrociti, danni da fattori immunitari solubili o cellulari ancora presenti nella placca inattiva e insufficienza mitocondriale cronica nell'ambito di una maggiore richiesta di energia.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Un ruolo critico per gli oligodendrociti e le cellule di Schwann nella sopravvivenza degli assoni è stato anche attribuito ai perossisomi, al metabolismo lipidico e alla disintossicazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS).<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Lucchinetti el al.<ref name=":7" /> proposed four distinct immunopatterns of plaque formation found in patients at different stages of the disease. Type I and II plaques are dominated by T-lymphocyte and macrophage inflammation and are thought to mimic T-cell or T-cell plus antibody autoimmune encephalomyelitis models, respectively. Myelin loss in type I plaques may be caused by toxic factors released by activated macrophages, whereas IgG and complement deposition suggest a role of antibodies in type II plaques. In contrast, patterns III and IV show large oligodendrocyte dystrophy. Pattern III is thought to be related to hypoxia-induced lesions which are driven by defects in mitochondrial function,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> whereas pattern IV lesions are associated with profound non-apoptotic death of oligodendrocytes in periplaque white matter.
+La rimielinizzazione è spesso osservata come placche ombra formate dal reclutamento di precursori di oligodendrociti indifferenziati che migrano e circondano le lesioni consentendo sottili strati di rimielinizzazione.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questo processo si verifica principalmente nelle placche attive acute, ma anche nelle fasi croniche. Questa osservazione ha innescato lo sviluppo di un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro LINGO-1 (Anti-LINGO-1). Il legame di LINGO-1 ai recettori Nogo previene i processi di rimielinizzazione nel SNC; l'inibizione di questa interazione consente quindi una significativa rimielinizzazione negli animali con encefalomielite autoimmune sperimentale.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Barnett and Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> analyzed lesions from patients directly after the onset of a relapse, during which active plaque formation was ongoing. Their results suggest that oligodendrocyte apoptosis and glial activation occur during early active plaque formation in the absence of inflammatory lymphocytes or myelin phagocytes. They proposed that the vulnerability of oligodendrocytes, described in Lucchinetti’s type III pattern, is present in the early stages of all plaque formation and is the trigger for subsequent post apoptotic necrosis which initiates the phagocytosis of myelin by macrophages at later stages. In vitro analyses of this process have implicated complement cascades, tumor necrosis factors or gaseous second messengers.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Although identification of plaques and monitoring of their progress has important clinical value, there is only a modest correlation between the demyelinating lesion load as determined by conventional MRI and the clinical disability of patients with MS (see above).
+Durante il processo patologico, i linfociti autoreattivi e i macrofagi possono attraversare la barriera ematoencefalica e accumularsi nel cervello e nel midollo spinale.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> I linfociti regolatori (Tregs) non riescono a sopprimere le cellule effettrici, per lo più cellule CD8+ citotossiche.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Il rilascio di citochine pro-infiammatorie recluta la microglia ingenua, che entra in contatto con un'unità oligodendrocita-mielina mediante interazioni con Fc e recettori del complemento. Un segnale citotossico che innesca la morte viene quindi trasmesso attraverso il fattore di necrosi tumorale α (TNFα)<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref> legato alla superficie. Ciò si verifica in concerto con un esteso danno assonale.<ref name=":1" />
-==== Functional Changes ====
+Lucchinetti el al.<ref name=":7" /> proposto quattro distinti immunopattern di formazione della placca riscontrati in pazienti in diversi stadi della malattia. Le placche di tipo I e II sono dominate dall'infiammazione dei linfociti T e dei macrofagi e si pensa che mimino rispettivamente i modelli di encefalomielite autoimmune a cellula T o a cellula T più anticorpi. La perdita di mielina nelle placche di tipo I può essere causata da fattori tossici rilasciati dai macrofagi attivati, mentre la deposizione di IgG e complemento suggerisce un ruolo degli anticorpi nelle placche di tipo II. Al contrario, i modelli III e IV mostrano una grande distrofia degli oligodendrociti. Si ritiene che il pattern III sia correlato alle lesioni indotte dall'ipossia che sono guidate da difetti nella funzione mitocondriale,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> mentre le lesioni del pattern IV sono associate a morte profonda non apoptotica degli oligodendrociti nella sostanza bianca periplacca.
-The mechanisms of functional impairment during demyelination often include the disruption of transmembrane Na+, K+ and Ca2+ ions, the dispersal of their corresponding ion channels, a decrease in the efficiency of AP conduction and a resulting metabolic crisis (Figure 3). Demyelination can readily explain conduction failure within the affected axon. If conduction does not completely fail, conduction velocity can nonetheless be slowed and differential slowing across different axons can cause variable conduction delays that result in desynchronized spiking.
-Demyelination also allows denuded axons to become closely apposed, thus setting the stage for ephaptic interactions and crosstalk.<ref name=":1" /> Reflection can also occur because of impedance mismatch between myelinated and unmyelinated lengths of axon. On the other hand, hyperexcitability cannot be directly ascribed to demyelination; instead, secondary changes in intrinsic excitability need to be invoked to explain phenomena like ectopic spike generation and afterdischarge (AD). Alterations in excitability likely represent compensatory changes aimed at restoring function following the disruption caused directly by demyelination, consistent with a process referred to as homeostatic plasticity,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> but that compensation can evidently be maladaptive. Each of the aforementioned outcomes, which are not mutually exclusive, contribute to producing different symptoms observed in demyelinating diseases.
+Barnett e Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno analizzato le lesioni dei pazienti subito dopo l'inizio di una ricaduta, durante la quale era in corso la formazione attiva della placca. I loro risultati suggeriscono che l'apoptosi degli oligodendrociti e l'attivazione gliale si verificano durante la formazione precoce della placca attiva in assenza di linfociti infiammatori o fagociti della mielina. Hanno proposto che la vulnerabilità degli oligodendrociti, descritta nel modello di tipo III di Lucchinetti, sia presente nelle prime fasi di tutta la formazione della placca ed è l'innesco per la successiva necrosi post apoptotica che avvia la fagocitosi della mielina da parte dei macrofagi nelle fasi successive. Le analisi in vitro di questo processo hanno implicato cascate del complemento, fattori di necrosi tumorale o secondi messaggeri gassosi.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Sebbene l'identificazione delle placche e il monitoraggio del loro progresso abbiano un importante valore clinico, esiste solo una modesta correlazione tra il carico della lesione demielinizzante determinato dalla risonanza magnetica convenzionale e la disabilità clinica dei pazienti con SM (vedi sopra).
-Paroxysmal symptoms characterized by the sudden onset or intensification of symptoms such as spasm or shooting pain likely arise from AD or otherwise inappropriate burst-type spiking. Such spiking patterns suggest highly nonlinear interactions among the contributing ion currents<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and could, in theory at least, involve interactions between different regions of the neuron.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> As opposed to more generic forms of hyperexcitability (e.g., increased firing rate or reduced threshold), these specific patterns are limited in terms of the precise mechanisms through which they might arise. Therefore, identifying the ion channel changes underlying those specific forms of hyperexcitability can help constrain the search for ion channel changes responsible for associated, yet less distinctive, forms of hyperexcitability.
+==== Modifiche funzionali ====
+I meccanismi di compromissione funzionale durante la demielinizzazione spesso includono l'interruzione degli ioni Na+, K+ e Ca2+ transmembrana, la dispersione dei canali ionici corrispondenti, una diminuzione dell'efficienza della conduzione AP e una conseguente crisi metabolica (Figura 3). La demielinizzazione può facilmente spiegare il fallimento della conduzione all'interno dell'assone interessato. Se la conduzione non fallisce completamente, la velocità di conduzione può comunque essere rallentata e il rallentamento differenziale tra diversi assoni può causare ritardi di conduzione variabili che si traducono in picchi desincronizzati.
-The disruption of energy balance in a neuron could also profoundly impact neuron well-being (Figure 3). Indeed, compensatory changes may manage to restore certain functions but, without reversing the primary problem, other problems may arise. For example, even if conduction block is prevented by an appropriate compensatory change in excitability (i.e., one that does not result in hyperexcitability), the system may be less energy efficient. Losing the energy savings afforded by saltatory conduction induces compensatory mitochondrial energy production that can result in oxidative damage and neurodegeneration.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La demielinizzazione consente inoltre agli assoni denudati di avvicinarsi strettamente, ponendo così le basi per le interazioni epatiche e il crosstalk.<ref name=":1" /> La riflessione può anche verificarsi a causa della mancata corrispondenza di impedenza tra le lunghezze mielinizzate e non mielinizzate dell'assone. D'altra parte, l'ipereccitabilità non può essere direttamente attribuita alla demielinizzazione; invece, i cambiamenti secondari nell'eccitabilità intrinseca devono essere invocati per spiegare fenomeni come la generazione di picchi ectopici e la post-dimissione (AD). Le alterazioni dell'eccitabilità rappresentano probabilmente cambiamenti compensatori volti a ripristinare la funzione in seguito all'interruzione causata direttamente dalla demielinizzazione, coerente con un processo denominato plasticità omeostatica,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ma tale compensazione può evidentemente essere disadattativa. Ciascuno dei suddetti esiti, che non si escludono a vicenda, contribuisce a produrre diversi sintomi osservati nelle malattie demielinizzanti.
-Keeping track of this long list of neurobiological changes, understanding the inter-relationships between those changes, and ultimately linking those changes with clinical manifestations and applying effective treatment is no easy task. To this end, computational modeling is an invaluable tool. Simulations not only serve to organize what information is already known, they also identify crucial gaps in knowledge. The judicious use of computational modeling can therefore enable more comprehensive understanding and facilitate the more effective application of that understanding, as discussed below.
+I sintomi parossistici caratterizzati dall'insorgenza improvvisa o dall'intensificazione di sintomi come spasmo o dolore lancinante derivano probabilmente dall'AD o da picchi di tipo burst inappropriati. Tali modelli di spiking suggeriscono interazioni altamente non lineari tra le correnti ioniche che contribuiscono <ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> e potrebbero, almeno in teoria, coinvolgere interazioni tra diverse regioni del neurone.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A differenza di forme più generiche di ipereccitabilità (ad esempio, aumento della frequenza di scarica o soglia ridotta), questi modelli specifici sono limitati in termini di precisi meccanismi attraverso i quali potrebbero insorgere. Pertanto, l'identificazione dei cambiamenti del canale ionico alla base di quelle specifiche forme di ipereccitabilità può aiutare a limitare la ricerca dei cambiamenti del canale ionico responsabili delle forme associate, ma meno distintive, di ipereccitabilità.
-=== Computational Modeling ===
+L'interruzione dell'equilibrio energetico in un neurone potrebbe anche avere un impatto profondo sul benessere del neurone (Figura 3). In effetti, le modifiche compensative possono riuscire a ripristinare alcune funzioni ma, senza invertire il problema principale, possono sorgere altri problemi. Ad esempio, anche se il blocco di conduzione è impedito da un'appropriata variazione compensativa dell'eccitabilità (cioè, una che non si traduca in ipereccitabilità), il sistema può essere meno efficiente dal punto di vista energetico. La perdita del risparmio energetico offerto dalla conduzione saltatoria induce una produzione compensativa di energia mitocondriale che può provocare danni ossidativi e neurodegenerazione. <ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Especially when paired with traditional experiments, computational modeling is indispensable for making sense of inconsistent data and complex mechanisms. These benefits are exemplified by the application of simulations in other fields, such as epilepsy.<ref>Soltesz I., Staley K.  Computational Neuroscience in Epilepsy. 1st ed. Elsevier; London, UK: 2008.  [Google Scholar]</ref> Here we survey some of the history of computational modeling of axons, ion conductances, the physiology of myelin and demyelination, the immune system, mitochondria and other biological factors that are critical for understanding demyelinating diseases. Our review is not exhaustive but will provide a broad introduction to past, present, and future efforts in this area.
-==== Modeling Axons ====
+Tenere traccia di questo lungo elenco di cambiamenti neurobiologici, comprendere le interrelazioni tra tali cambiamenti e, in definitiva, collegare tali cambiamenti con manifestazioni cliniche e applicare un trattamento efficace non è un compito facile. A tal fine, la modellazione computazionale è uno strumento prezioso. Le simulazioni non solo servono a organizzare le informazioni già note, ma identificano anche lacune cruciali nella conoscenza. L'uso giudizioso della modellazione computazionale può quindi consentire una comprensione più completa e facilitare l'applicazione più efficace di tale comprensione, come discusso di seguito.
-The computational modeling of axons has evolved taxonomically, from squid to mammalian tissues with a corresponding increase in sophistication. The Hodgkin and Huxley (HH) model, which provided the first thorough explanation of AP generation, was derived from experiments in unmyelinated giant axons of squid,<ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:473–496. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:449–472. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004717. [PMC free article] [PubMed] </ref> but this early model has proven to be an invaluable tool from which later, more sophisticated models of myelinated axons have evolved.
-The spatial and biophysical heterogeneity conferred by the addition of myelin, and the consequent formation of nodes and internodal regions, represents a significant increase in axon complexity. The first computational model of a myelinated axon was a one-dimensional model that collapsed the myelin sheath into the underlying passive axolemma, used a uniform spatial step size to form the discrete approximation used in the numerical solution and employed a HH characterization of the nodal membrane.<ref>Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fiber. Biophys. J. 1962;2:11–21. doi: 10.1016/S0006-3495(62)86837-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Goldman & Albus<ref>Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophys. J. 1968;8:596–607. doi: 10.1016/S0006-3495(68)86510-5. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modified this model to include a description of the nodal membrane derived from experimental data on Xenopus laevis myelinated nerve fibers as determined by Frankenhaeuser & Huxley.<ref>Frankenhaeuser B., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fiber of ''Xenopus'' ''laevis'' as computed on the basis of voltage clamp data. J. Physiol. 1964;171:302–315. doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007378.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Subsequent studies have used the same basic form for the model with some variations for the representation of the axolemma.<ref name=":2" /><ref>Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibers: Computed effect of myelin thickness on conduction velocity. Am. J. Physiol. 1970;219:1256–1258.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Hutchinson N.A., Koles Z.J., Smith R.S. Conduction velocity in myelinated nerve fibres of ''Xenopus'' ''laevis''. J. Physiol. 1970;208:279–289. doi: 10.1113/jphysiol.1970.sp009119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Koles Z.J., Rasminsky M. A computer simulation of conduction in demyelinated nerve fibres. J. Physiol. 1972;227:351–364. doi: 10.1113/jphysiol.1972.sp010036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hardy W.L. Propagation speed in myelinated nerve. II. Theoretical dependence on external Na and on temperature. Biophys. J. 1973;13:1071–1089. doi: 10.1016/S0006-3495(73)86046-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Schauf C.L., Davis F.A. Impulse conduction in multiple sclerosis: A theoretical basis for modification by temperature and pharmacological agents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974;37:152–161. doi: 10.1136/jnnp.37.2.152.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.W., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibres: Computed dependence on internode distance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1977;40:769–774. doi: 10.1136/jnnp.40.8.769. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Waxman S.G., Brill M.H. Conduction through demyelinated plaques in multiple sclerosis: Computer simulations of facilitation by short internodes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1978;41:408–416. doi: 10.1136/jnnp.41.5.408.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Wood S.L., Waxman S.G., Kocsis J.D. Conduction of trans of impulses in uniform myelinated fibers: Computed dependence on stimulus frequency. Neuroscience. 1982;7:423–430. doi: 10.1016/0306-4522(82)90276-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goldfinger M.D. Computation of high safety factor impulse propagation at axonal branch points. Neuroreport. 2000;11:449–456. doi: 10.1097/00001756-200002280-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The single cable model, describing the axon and all of its conductance and capacitance properties in one cable equation, has dominated the field until the present day despite the introduction of double cable models by Blight.<ref name=":14">Blight A.R. Computer simulation of action potentials and afterpotentials in mammalian myelinated axons: The case for a lower resistance myelin sheath. Neuroscience. 1985;15:13–31. doi: 10.1016/0306-4522(85)90119-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In double cable models, the internodal axolemma and the myelin sheath are independently represented. The double cable model has been expanded by Halter and Clark<ref name=":15">Halter J.A., Clark J.W., Jr. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber. J. Theor. Biol. 1991;148:345–382. doi: 10.1016/S0022-5193(05)80242-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> to explore effects of the complex geometry of CNS oligodendrocytes (or Schwann cells in the case of the PNS).
+=== Modellazione computazionale ===
+Soprattutto se abbinata agli esperimenti tradizionali, la modellazione computazionale è indispensabile per dare un senso a dati incoerenti e meccanismi complessi. Questi benefici sono esemplificati dall'applicazione di simulazioni in altri campi, come l'epilessia.<ref>Soltesz I., Staley K.  Computational Neuroscience in Epilepsy. 1st ed. Elsevier; London, UK: 2008.  [Google Scholar]</ref> Qui esaminiamo parte della storia della modellazione computazionale di assoni, conduttanze ioniche, fisiologia della mielina e demielinizzazione, sistema immunitario, mitocondri e altri fattori biologici che sono fondamentali per comprendere le malattie demielinizzanti. La nostra recensione non è esaustiva, ma fornirà un'ampia introduzione agli sforzi passati, presenti e futuri in questo settore.
-Newer models have also improved upon previous simplifications including the anatomical complexity of the node of Ranvier, the distribution of ionic channels in the axon beneath the myelin sheath, the different electrical properties of the myelin sheath and the axolemma, and accommodation of possible current flow within the periaxonal space.<ref name=":15" /><ref>Schwarz J.R., Eikhof G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 °C. Pflugers Arch. 1987;409:569–577. doi: 10.1007/BF00584655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":16">Stephanova D.I. Myelin as longitudinal conductor: A multi-layered model of the myelinated human motor nerve fibre. Biol. Cybern. 2001;84:301–308. doi: 10.1007/s004220000213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":17">McIntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: Influence of afterpotentials on the recovery cycle. J. Neurophysiol. 2002;87:995–1006. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref name=":18">Einziger P.D., Livshitz L.M., Mizrahi J. Generalized cable equation model for myelinated nerve fiber. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005;52:1632–1642. doi: 10.1109/TBME.2005.856031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anatomical representations of the paranodal area have allowed more detailed assessment of the effects of traumatic brain injury (TBI) on myelinated axons.<ref>Volman V., Ng L. Primary paranode demyelination modulates slowly developing axonal depolarization in a model of axonal injury. J. Neural Comput. 2014;37:439–457. [PubMed] [Google Scholar]</ref> One of the most anatomically sophisticated models includes representation of the complex aqueous sheath structure of myelin lamellae as a series of interconnecting parallel lamellae in a model of motor nerves.<ref name=":6" /><ref name=":16" />
+==== Modellazione degli assoni ====
+La modellazione computazionale degli assoni si è evoluta tassonomicamente, dai calamari ai tessuti dei mammiferi con un corrispondente aumento di sofisticazione. Il modello di Hodgkin e Huxley (HH), che ha fornito la prima spiegazione completa della generazione di AP, è stato derivato da esperimenti in assoni giganti non mielinizzati di calamari,,<ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:473–496. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:449–472. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004717. [PMC free article] [PubMed] </ref> ma questo primo modello ha dimostrato di essere uno strumento inestimabile da cui successivamente , si sono evoluti modelli più sofisticati di assoni mielinizzati.
-Newer models have also considered the non-uniform distribution of ion channels throughout the axon [19,84,85,86,87,88,89,90].<ref name=":4" /><ref>Stephanova D.I., Bostock H. A Distributed-parameter model of the myelinated human motor nerve fibre: Temporal and spatial distributions of action potentials and ionic currents. Biol. Cybern. 1995;73:275–280. doi: 10.1007/BF00201429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Ritchie J.M. On the physiological role of internodal potassium channels and the security of conduction in myelinated nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1984;220:415–422. doi: 10.1098/rspb.1984.0010.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brismar T., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres. Acta Physiol. Scand. 1985;124:141–148. doi: 10.1111/j.1748-1716.1985.tb07645.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Schwarz W. Sodium and potassium currents in acutely demyelinated internodes of rabbit sciatic nerves. J. Physiol. 1987;391:631–649. doi: 10.1113/jphysiol.1987.sp016760. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons. J. Physiol. 1987;383:45–67. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar</ref><ref>Röper J., Schwarz J.R. Heterogeneous distribution of fast and slow potassium channels in myelinated rat nerve fibres. J. Physiol. 1989;416:93–110. doi: 10.1113/jphysiol.1989.sp017751. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Meuth S.G. Targeting ion channels for the treatment of autoimmune neuroinflammation. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013;6:322–336. doi: 10.1177/1756285613487782. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Beyond ion channels, energy-dependent pumps and other ion-transport mechanisms provide important therapeutic targets for a number of neurological disorders.<ref>Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon. Ann. Neurol. 1993;33:121–136. doi: 10.1002/ana.410330202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. From the background to the spotlight: TASK channels in pathological conditions. Brain Pathol. 2010;20:999–1009. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00407.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ehling P., Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. Ion channels in autoimmune neurodegeneration. FEBS Lett. 2011;585:3836–3842. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In that respect, regulating transmembrane ion gradients costs significant energy and itself becomes an important consideration (see below).<ref name=":19">Hübel N., Dahlem M.A. Dynamics from seconds to hours in Hodgkin-Huxley model with time-dependent ion concentrations and buffer reservoirs. PLoS Comput. Biol. 2014;10:e1003941. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003941.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This is especially true since the small volume of axons renders them prone to ion concentration changes that can dramatically impact driving forces, and can become problematic in models that assume constant intracellular and extracellular concentrations. But recent models have also dealt with such issues (see below).
+L'eterogeneità spaziale e biofisica conferita dall'aggiunta di mielina, e la conseguente formazione di nodi e regioni internodali, rappresenta un aumento significativo della complessità degli assoni. Il primo modello computazionale di un assone mielinizzato era un modello unidimensionale che faceva collassare la guaina mielinica nell'assolemma passivo sottostante, utilizzava una dimensione del passo spaziale uniforme per formare l'approssimazione discreta utilizzata nella soluzione numerica e impiegava una caratterizzazione HH della membrana nodale.<ref>Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fiber. Biophys. J. 1962;2:11–21. doi: 10.1016/S0006-3495(62)86837-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Goldman & Albus<ref>Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophys. J. 1968;8:596–607. doi: 10.1016/S0006-3495(68)86510-5. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno modificato questo modello per includere una descrizione della membrana nodale derivata dai dati sperimentali sulle fibre nervose mielinizzate di Xenopus laevis come determinato da Frankenhaeuser & Huxley.<ref>Frankenhaeuser B., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fiber of ''Xenopus'' ''laevis'' as computed on the basis of voltage clamp data. J. Physiol. 1964;171:302–315. doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007378.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Studi successivi hanno utilizzato la stessa forma base per il modello con alcune varianti per la rappresentazione dell'axolemma. <ref name=":2" /><ref>Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibers: Computed effect of myelin thickness on conduction velocity. Am. J. Physiol. 1970;219:1256–1258.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Hutchinson N.A., Koles Z.J., Smith R.S. Conduction velocity in myelinated nerve fibres of ''Xenopus'' ''laevis''. J. Physiol. 1970;208:279–289. doi: 10.1113/jphysiol.1970.sp009119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Koles Z.J., Rasminsky M. A computer simulation of conduction in demyelinated nerve fibres. J. Physiol. 1972;227:351–364. doi: 10.1113/jphysiol.1972.sp010036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hardy W.L. Propagation speed in myelinated nerve. II. Theoretical dependence on external Na and on temperature. Biophys. J. 1973;13:1071–1089. doi: 10.1016/S0006-3495(73)86046-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Schauf C.L., Davis F.A. Impulse conduction in multiple sclerosis: A theoretical basis for modification by temperature and pharmacological agents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974;37:152–161. doi: 10.1136/jnnp.37.2.152.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.W., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibres: Computed dependence on internode distance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1977;40:769–774. doi: 10.1136/jnnp.40.8.769. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Waxman S.G., Brill M.H. Conduction through demyelinated plaques in multiple sclerosis: Computer simulations of facilitation by short internodes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1978;41:408–416. doi: 10.1136/jnnp.41.5.408.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Wood S.L., Waxman S.G., Kocsis J.D. Conduction of trans of impulses in uniform myelinated fibers: Computed dependence on stimulus frequency. Neuroscience. 1982;7:423–430. doi: 10.1016/0306-4522(82)90276-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goldfinger M.D. Computation of high safety factor impulse propagation at axonal branch points. Neuroreport. 2000;11:449–456. doi: 10.1097/00001756-200002280-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Il modello a cavo singolo, che descrive l'assone e tutte le sue proprietà di conduttanza e capacità in un'equazione di cavo, ha dominato il campo fino ai giorni nostri nonostante l'introduzione di modelli a cavo doppio da parte di Blight.<ref name=":14">Blight A.R. Computer simulation of action potentials and afterpotentials in mammalian myelinated axons: The case for a lower resistance myelin sheath. Neuroscience. 1985;15:13–31. doi: 10.1016/0306-4522(85)90119-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Nei modelli a doppio cavo, l'axolemma internodale e la guaina mielinica sono rappresentati indipendentemente. Il modello a doppio cavo è stato ampliato da Halter e Clark<ref name=":15">Halter J.A., Clark J.W., Jr. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber. J. Theor. Biol. 1991;148:345–382. doi: 10.1016/S0022-5193(05)80242-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> per esplorare gli effetti della complessa geometria degli oligodendrociti del SNC (o cellule di Schwann nel caso del SNP).
-All of the aforementioned models focus on simulating the change in axon membrane potential but one does not necessarily have experimental access to that variable, which of course complicates efforts to compare simulation and experimental data. Indeed, since extracellular recordings are the primary source of electrophysiological data from human subjects, the mathematical description of the extracellular field potential is of great interest clinically. Mathematical evaluations based on Laplace equations and Fourier transforms are used for calculating these potentials (sometimes referred to as line-source modeling, e.g.,.<ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+I modelli più recenti hanno anche migliorato le precedenti semplificazioni, tra cui la complessità anatomica del nodo di Ranvier, la distribuzione dei canali ionici nell'assone sotto la guaina mielinica, le diverse proprietà elettriche della guaina mielinica e dell'axolemma e la sistemazione del possibile flusso di corrente all'interno lo spazio periassonale. <ref name=":15" /><ref>Schwarz J.R., Eikhof G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 °C. Pflugers Arch. 1987;409:569–577. doi: 10.1007/BF00584655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":16">Stephanova D.I. Myelin as longitudinal conductor: A multi-layered model of the myelinated human motor nerve fibre. Biol. Cybern. 2001;84:301–308. doi: 10.1007/s004220000213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":17">McIntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: Influence of afterpotentials on the recovery cycle. J. Neurophysiol. 2002;87:995–1006. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref name=":18">Einziger P.D., Livshitz L.M., Mizrahi J. Generalized cable equation model for myelinated nerve fiber. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005;52:1632–1642. doi: 10.1109/TBME.2005.856031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Le rappresentazioni anatomiche dell'area paranodale hanno consentito una valutazione più dettagliata degli effetti della lesione cerebrale traumatica (TBI) sugli assoni mielinizzati.<ref>Volman V., Ng L. Primary paranode demyelination modulates slowly developing axonal depolarization in a model of axonal injury. J. Neural Comput. 2014;37:439–457. [PubMed] [Google Scholar]</ref> Uno dei modelli anatomicamente più sofisticati include la rappresentazione della complessa struttura della guaina acquosa delle lamelle mieliniche come una serie di lamelle parallele interconnesse in un modello di nervi motori. <ref name=":6" /><ref name=":16" />
-==== Modeling Specific Mechanisms ====
+I modelli più recenti hanno anche considerato la distribuzione non uniforme dei canali ionici in tutto l'assone  <ref name=":4" /><ref>Stephanova D.I., Bostock H. A Distributed-parameter model of the myelinated human motor nerve fibre: Temporal and spatial distributions of action potentials and ionic currents. Biol. Cybern. 1995;73:275–280. doi: 10.1007/BF00201429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Ritchie J.M. On the physiological role of internodal potassium channels and the security of conduction in myelinated nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1984;220:415–422. doi: 10.1098/rspb.1984.0010.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brismar T., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres. Acta Physiol. Scand. 1985;124:141–148. doi: 10.1111/j.1748-1716.1985.tb07645.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Schwarz W. Sodium and potassium currents in acutely demyelinated internodes of rabbit sciatic nerves. J. Physiol. 1987;391:631–649. doi: 10.1113/jphysiol.1987.sp016760. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons. J. Physiol. 1987;383:45–67. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar</ref><ref>Röper J., Schwarz J.R. Heterogeneous distribution of fast and slow potassium channels in myelinated rat nerve fibres. J. Physiol. 1989;416:93–110. doi: 10.1113/jphysiol.1989.sp017751. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Meuth S.G. Targeting ion channels for the treatment of autoimmune neuroinflammation. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013;6:322–336. doi: 10.1177/1756285613487782. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Oltre ai canali ionici, le pompe dipendenti dall'energia e altri meccanismi di trasporto ionico forniscono importanti bersagli terapeutici per una serie di disturbi neurologici. <ref>Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon. Ann. Neurol. 1993;33:121–136. doi: 10.1002/ana.410330202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. From the background to the spotlight: TASK channels in pathological conditions. Brain Pathol. 2010;20:999–1009. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00407.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ehling P., Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. Ion channels in autoimmune neurodegeneration. FEBS Lett. 2011;585:3836–3842. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>A questo proposito, la regolazione dei gradienti ionici transmembrana costa molta energia e diventa essa stessa una considerazione importante (vedi sotto)..<ref name=":19">Hübel N., Dahlem M.A. Dynamics from seconds to hours in Hodgkin-Huxley model with time-dependent ion concentrations and buffer reservoirs. PLoS Comput. Biol. 2014;10:e1003941. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003941.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Ciò è particolarmente vero poiché il piccolo volume degli assoni li rende soggetti a cambiamenti di concentrazione di ioni che possono avere un impatto drammatico sulle forze motrici e possono diventare problematici nei modelli che assumono concentrazioni intracellulari ed extracellulari costanti. Ma anche i modelli recenti hanno affrontato tali problemi (vedi sotto).
-Beyond modeling normal axonal function, models can be used to explore particular mechanisms of axonal dysfunction especially when combined with experimental results that might better pinpoint mechanisms.<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> For example, Barrett and Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> showed that the depolarizing afterpotential (DAP) is sensitive to changes in conductance densities and capacitative changes that might occur during demyelination. A model by Blight was designed for simulation of his experimental recording conditions<ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and represents a single internode with multiple discrete segments and adjacent nodes and internodes in single lumped-parameter segments. This model included K+ channels in the axolemma of the single multi-segmented internode and treats the remainder as purely passive.
-Building on this work, with careful attention to anatomical and electrophysiological details, McIntyre et al.<ref name=":17" /> addressed the role of the DAP and afterhyperpolarization (AHP) in the recovery cycle—the distinct pattern of threshold fluctuation following a single action potential exhibited by human nerves. The simulations suggested distinct roles for active and passive Na+ and K+ channels in both afterpotentials and proposed that differences in the AP shape, strength-duration relationship, and the recovery cycle of motor and sensory nerve fibers can be attributed to kinetic differences in nodal Na+ conductances. Richardson et al.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> also found that alteration to the standard “perfect insulator” model is necessary to reproduce DAPs during high-frequency stimulation.
+Tutti i modelli summenzionati si concentrano sulla simulazione del cambiamento nel potenziale della membrana dell'assone, ma non si ha necessariamente accesso sperimentale a quella variabile, il che ovviamente complica gli sforzi per confrontare la simulazione e i dati sperimentali. Infatti, poiché le registrazioni extracellulari sono la fonte primaria di dati elettrofisiologici da soggetti umani, la descrizione matematica del potenziale del campo extracellulare è di grande interesse clinico. Per il calcolo di questi potenziali vengono utilizzate valutazioni matematiche basate sulle equazioni di Laplace e sulle trasformate di Fourier (a volte indicate come modellazione line-source, ad es. <ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-The temperature sensitivity of demyelination effects has also been investigated computationally. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modeled persistent resonant reflection across a single focal demyelination plaque and found that this effect was sensitive to temperature and axon diameter. All of these examples demonstrated the power of simulations to examine specific mechanisms to explain observed phenomena from the clinic and offer guidance for future research.
+==== Modellazione di meccanismi specifici ====
+Oltre a modellare la normale funzione assonale, i modelli possono essere utilizzati per esplorare particolari meccanismi di disfunzione assonale, specialmente se combinati con risultati sperimentali che potrebbero individuare meglio i meccanismi.<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> Ad esempio, Barrett e Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno dimostrato che il potenziale post-potenziale depolarizzante (DAP) è sensibile ai cambiamenti nelle densità di conduttanza e ai cambiamenti capacitivi che potrebbero verificarsi durante la demielinizzazione. Un modello di Blight è stato progettato per la simulazione delle sue condizioni di registrazione sperimentale <ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  e rappresenta un singolo internodo con più segmenti discreti e nodi e internodi adiacenti in singoli segmenti a parametri concentrati. Questo modello includeva i canali K+ nell'axolemma del singolo internodo multisegmentato e trattava il resto come puramente passivo.
-As mentioned above, distinct changes in axon function are likely to manifest certain gain- or loss-of-function symptoms. If one could reproduce those changes in a computational model, the necessary parameter changes needed to convert the model between normal and abnormal operation could be used to predict the underlying pathology. Ideally this can lead to specific experiments in which the suspect ion channel, for example, is directly manipulated to see if its acute alteration is sufficient to reproduce or reverse certain pathological changes. Recent studies from the Prescott lab illustrate this process.<ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This success of these studies depended on advanced techniques including the dynamic clamp technique, used to switch between normal and abnormal spiking patterns and optogenetic tools. The next step is to link changes in axon function with disease symptoms (or their behavioural correlates in animal models).
+Sulla base di questo lavoro, con particolare attenzione ai dettagli anatomici ed elettrofisiologici, McIntyre et al.<ref name=":17" /> ha affrontato il ruolo del DAP e della post-iperpolarizzazione (AHP) nel ciclo di recupero, il modello distinto di fluttuazione della soglia che segue un singolo potenziale d'azione esibito dai nervi umani. Le simulazioni hanno suggerito ruoli distinti per i canali Na+ e K+ attivi e passivi in entrambi i postpotenziali e hanno proposto che le differenze nella forma AP, nella relazione forza-durata e nel ciclo di recupero delle fibre nervose motorie e sensoriali possano essere attribuite a differenze cinetiche nelle conduttanze nodali del Na+ . Richardson et al.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ha anche scoperto che è necessaria un'alterazione del modello standard di "isolante perfetto" per riprodurre i DAP durante la stimolazione ad alta frequenza.
-In auditory nerve experiments, Tagoe and colleagues<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> demonstrated that hearing loss related to morphological changes at paranodes and juxtaparanodes, including the elongation of the auditory nerve around nodes of Ranvier, can result from exposure to lound noise, Extending this work, Hamann and collegues built a computational model to examine possible mechanisms. Their model suggested that it is more likely that a decrease in the density of Na-channels, rather than a redistribution of Na or K channels in general, is responsible for the conduction inhibition associated with acoustic over-exposure.<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This experiment-model tandem demonstrates the revelatory potential of pairing computational models with laboratory experiments.
+Anche la sensibilità alla temperatura degli effetti di demielinizzazione è stata studiata computazionalmente. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> ha modellato il riflesso risonante persistente attraverso una singola placca di demielinizzazione focale e ha scoperto che questo effetto era sensibile alla temperatura e al diametro dell'assone. Tutti questi esempi hanno dimostrato il potere delle simulazioni di esaminare meccanismi specifici per spiegare i fenomeni osservati dalla clinica e offrire una guida per la ricerca futura.
-With a myelinated axon multi-layered model Stephanova and colleagues have had on-going success identifying likely anatomical and physiological deficiencies underlying various symptoms and conditions related to demyelination by making comparisons to the threshold tracking measurements from patients including latencies, refractoriness (the increase in threshold current during the relative refractory period), refractory period, supernormality, and threshold electrotonus values including stimulus-response measures such as current-threshold relationships.<ref name=":5" /> For example, they found that mild internodal systematic demyelination (ISD) is a specific indicator for CMT1A. Mild paranodal systematic demyelination (PSD) and paranodal systematic demyelination (PISD) are specific indicators for CIPD and its subtypes. Severe focal demyelinations, internodal and paranodal, paranodal-internodal (IFD and PFD, PIFD) are specific indicators for acquired demyelinating neuropathies such as GBS and MMN [18] (see Figure 1).
+Come accennato in precedenza, è probabile che cambiamenti distinti nella funzione degli assoni manifestino determinati sintomi di guadagno o perdita di funzione. Se si potessero riprodurre quei cambiamenti in un modello computazionale, le necessarie modifiche ai parametri necessarie per convertire il modello tra funzionamento normale e anormale potrebbero essere utilizzate per prevedere la patologia sottostante. Idealmente questo può portare a esperimenti specifici in cui il canale ionico sospetto, ad esempio, viene manipolato direttamente per vedere se la sua alterazione acuta è sufficiente per riprodurre o invertire alcuni cambiamenti patologici. Recenti studi del laboratorio Prescott illustrano questo processo. <ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Il successo di questi studi dipendeva da tecniche avanzate tra cui la tecnica del morsetto dinamico, utilizzata per passare da schemi di spiking normali a quelli anormali e strumenti optogenetici. Il prossimo passo è collegare i cambiamenti nella funzione degli assoni con i sintomi della malattia (oi loro correlati comportamentali nei modelli animali).
-Mild systematic and severe focal demyelination correspond to hereditary (CMT1A) and acquired (CIDP, GBS and MMN) neuropathies (Table 1). It was also found that 70% systematic demyelination is insufficient to cause symptoms and 96% is required for conduction block at a single node [18]. Thus, there is a large safety factor for focal demyelination. With their temperature-dependent version of the model of the myelinated human motor nerve fiber, Stephanova and Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> showed that the electrotonic potentials in patients with CIDP are in high risk for blocking during hypo- and even mild hyperthermia and suggest mechanisms involving increased magnitude of polarizing nodal and depolarizing internodal electrotonic potentials, inward rectifier K+ and leak K+ currents increase with temperature, and the accommodation to long-lasting hyperpolarization is greater than to depolarization.
+Negli esperimenti sui nervi uditivi, Tagoe e colleghi<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> hanno dimostrato che la perdita dell'udito correlata a cambiamenti morfologici a livello di paranodi e iuxtaparanodi, incluso l'allungamento del nervo uditivo attorno ai nodi di Ranvier, può derivare dall'esposizione a rumori forti. Estendendo questo lavoro, Hamann e colleghi hanno costruito un modello computazionale per esaminare i possibili meccanismi. Il loro modello ha suggerito che è più probabile che una diminuzione della densità dei canali Na, piuttosto che una ridistribuzione dei canali Na o K in generale, sia responsabile dell'inibizione della conduzione associata alla sovraesposizione acustica.<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questo tandem esperimento-modello dimostra il potenziale rivelatore dell'associazione di modelli computazionali con esperimenti di laboratorio.
-<center>
+Con un modello multistrato di assone mielinizzato, Stephanova e colleghi hanno avuto un successo continuo nell'identificare le probabili carenze anatomiche e fisiologiche alla base di vari sintomi e condizioni correlate alla demielinizzazione, confrontando le misurazioni di tracciamento della soglia dei pazienti, tra cui latenze, refrattarietà (l'aumento della soglia corrente durante il relativo periodo refrattario), periodo refrattario, supernormalità e valori soglia di elettrotono, comprese le misure stimolo-risposta come le relazioni corrente-soglia.<ref name=":5" /> Ad esempio, hanno scoperto che la lieve demielinizzazione sistematica internodale (ISD) è un indicatore specifico della CMT1A. La lieve demielinizzazione sistematica paranodale (PSD) e la demielinizzazione sistematica paranodale (PISD) sono indicatori specifici della CIPD e dei suoi sottotipi. Le gravi demielinizzazioni focali, internodale e paranodale, paranodale-internodale (IFD e PFD, PIFD) sono indicatori specifici di neuropatie demielinizzanti acquisite come GBS e MMN [18] (vedi Figura 1).
+La demielinizzazione focale sistematica lieve e grave corrisponde alle neuropatie ereditarie (CMT1A) e acquisite (CIDP, GBS e MMN) (Tabella 1). È stato inoltre riscontrato che il 70% di demielinizzazione sistematica è insufficiente a causare sintomi e il 96% è necessario per il blocco di conduzione a un singolo nodo [18]. Quindi, c'è un grande fattore di sicurezza per la demielinizzazione focale. Con la loro versione dipendente dalla temperatura del modello della fibra nervosa motoria umana mielinizzata, Stephanova e Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno dimostrato che i potenziali elettrotonici nei pazienti con CIDP sono ad alto rischio di blocco durante l'ipotermia e anche lieve ipertermia e suggeriscono meccanismi che implicano una maggiore entità della polarizzazione i potenziali elettrotonici internodali nodali e depolarizzanti, il raddrizzatore interno K+ e le correnti di dispersione K+ aumentano con la temperatura e l'adattamento all'iperpolarizzazione di lunga durata è maggiore rispetto alla depolarizzazione.<center>
 {| class="wikitable"
 |+
-! colspan="2" |Table 1
+! colspan="2" |Tabella 1
-Correspondence between types of demyelination and diseases according to Stephanova and Dimitrov.<ref name=":3" />
+Corrispondenza tra tipi di demielinizzazione e malattie secondo Stephanova e Dimitrov.<ref name=":3" />
 |-
-! colspan="1" rowspan="1" |Type of Demyelination
+! colspan="1" rowspan="1" |Tipo di demielinizzazione
-! colspan="1" rowspan="1" |Corresponding Disease (PNS)
+! colspan="1" rowspan="1" |Malattia corrispondente (PNS)
 |-
-| colspan="1" rowspan="1" |Internodal systematic demyelination (ISD)
+| colspan="1" rowspan="1" |Demielinizzazione sistematica internodale (ISD)
-| colspan="1" rowspan="1" |Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A)
+| colspan="1" rowspan="1" |Malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A)
 |-
-| colspan="1" rowspan="1" |Paranodal systematic demyelination (PSD)
+| colspan="1" rowspan="1" |Demielinizzazione sistematica paranodale (PSD)
-| colspan="1" rowspan="1" |Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)
+| colspan="1" rowspan="1" |Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
 |-
-| colspan="1" rowspan="1" |Paranodal + internodal demyelination (PISD)
+| colspan="1" rowspan="1" |Sottotipi di demielinizzazione paranodale + internodale (PISD)
-| colspan="1" rowspan="1" |Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIPD) subtypes
+| colspan="1" rowspan="1" |Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIPD)
 |-
-| colspan="1" rowspan="1" |Internodal focal demyelination (IFD)
+| colspan="1" rowspan="1" |Demielinizzazione focale internodale (IFD)
 | colspan="1" rowspan="1" |Guillain-Barré (GBS)
 |-
-| colspan="1" rowspan="1" |Paranodal focal demyelination (PFD)
+| colspan="1" rowspan="1" |Paranodale + demielinizzazione focale (PIFD)
-| colspan="1" rowspan="1" |Multifocal Motor Neuropathy (MMN)
+| colspan="1" rowspan="1" |Neuropatia motoria multifocale (MMN)
 |-
 | colspan="1" rowspan="1" |Paranodal + focal demyelination (PIFD)
-| colspan="1" rowspan="1" |Multifocal Motor Neuropathy (MMN)
+| colspan="1" rowspan="1" |Neuropatia motoria multifocale (MMN)
 |}
 </center>
-==== Simple Models and Nonlinear Dynamical Analysis ====
+==== Modelli semplici e analisi dinamica non lineare ====
-Given the temporal dissociation between the manifestation of symptoms and the rates of demyelination and remyelination, homeostatic processes undoubtedly occur within axons, which include the redistribution of ion channels in demyelinated plaques.<ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> But given the diversity of ion channels expressed by different axons and only patchy knowledge of how expression levels change, building detailed models to investigate those homeostatic processes is problematic. Especially under those conditions, highly simplified models can help identify fundamental principles, as exemplified by joint use of modified HH and Morris-Lecar models [57,58]. The results of those studies suggested a simple explanation for the breadth of symptoms encountered during demyelination by revealing that the ratio of Na+ to leak K+ conductance, g(Na)/g(L), acted as a four-way switch controlling excitability patterns that included failure of AP propagation, normal AP propagation, AD, and spontaneous spiking.
+Data la dissociazione temporale tra la manifestazione dei sintomi e i tassi di demielinizzazione e rimielinizzazione, i processi omeostatici si verificano senza dubbio all'interno degli assoni, che includono la ridistribuzione dei canali ionici nelle placche demielinizzate. <ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> Ma data la diversità dei canali ionici espressi da diversi assoni e solo una conoscenza frammentaria di come cambiano i livelli di espressione, costruire modelli dettagliati per studiare quei processi omeostatici è problematico. Soprattutto in queste condizioni, modelli altamente semplificati possono aiutare a identificare i principi fondamentali, come esemplificato dall'uso congiunto di modelli HH modificati e di Morris-Lecar. <ref name=":9" /><ref name=":10" /> I risultati di questi studi hanno suggerito una semplice spiegazione per l'ampiezza dei sintomi incontrati durante la demielinizzazione, rivelando che il rapporto tra Na+ e la conduttanza di K+, g(Na)/g(L), agiva come un interruttore a quattro vie controllando i modelli di eccitabilità che incluso fallimento della propagazione AP, normale propagazione AP, AD e picchi spontanei.
+Ulteriori studi con questo modello hanno suggerito il potenziale di competizione o cooperazione tra diverse regioni dello stesso neurone.<ref name=":11" /> La cooperazione tra siti remoti di spiking ectopico consente di iniziare e mantenere l'AD in posizioni diverse all'interno di un singolo assone, fornendo così una spiegazione convincente per le discontinuità temporali e spaziali del dolore e altri sintomi presentati dai pazienti con SM. Sorprendentemente, in un recente studio sugli assoni demielinizzati in un modello di topo cuprizone, sono state osservate prove sperimentali per una ridistribuzione dei canali ionici dal nodo di Ranvier, una maggiore eccitabilità ectopica insieme agli AP propagati antidromicamente dalla placca demielinizzata, nonché uno spostamento compensatorio nell'eccitabilità delle membrane prossimali al soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> Tutte queste osservazioni concordano o sono coerenti con le previsioni del modello computazionale di Coggan e colleghi e implicano il successo dell'approccio computazionale per guidare gli studi di laboratorio.
+Inoltre, questi modelli semplificati hanno consentito l'applicazione di strumenti matematici per esaminare i meccanismi non lineari mediante i quali l'AD viene avviato e terminato. <ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" />  L'analisi della biforcazione ha rivelato la sottostante bistabilità dell'eccitabilità degli assoni in condizioni patologiche, nonché i fattori che controllano la transizione da uno stato attrattore a un altro. L'AD, ad esempio, richiede una corrente lenta verso l'interno che consenta due stati attrattori stabili, uno corrispondente alla quiescenza e l'altro a picchi ripetitivi (un ciclo limite). La cessazione dell'AD è stata spiegata dalla distruzione dell'attrattore associato a picchi ripetitivi. Ciò si è verificato quando un feedback negativo ultra-lento sotto forma di accumulo intracellulare di Na+ ha causato la distruzione dello stato attrattore del ciclo limite [58]. Altri studi che utilizzano l'analisi della biforcazione suggeriscono che i cambiamenti della concentrazione ionica possono introdurre dinamiche lente che possono essere importanti per comprendere gli esiti patologici. <ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Further studies with this model suggested the potential for competition or cooperation between different regions of the same neuron.<ref name=":11" /> Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows AD to be initiated and maintained at different locations within a single axon, thus providing a compelling explanation for the temporal and spatial discontinuities of pain and other symptoms presented by MS patients. Remarkably, in a recent study of demyelinated axons in a cuprizone mouse model, experimental evidence was seen for a redistribution of ion channels from the node of Ranvier, enhanced ectopic excitability along with antidromically propagated APs from the demyelinated plaque, as well as a compensatory shift in the excitability of membranes proximal to the soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> All of these observations concur or are consistent with the computational model predictions of Coggan and colleagues and imply the success of the computational approach to guiding laboratory studies.
+==== Modellazione su piccola scala ====
+Gli studi sopra menzionati evidenziano l'importanza dei cambiamenti della concentrazione di ioni, ma ciascuno di essi ha considerato tali cambiamenti solo su una scala relativamente progressiva. In confronto, lo studio di Lorpreore et al.<ref>Lopreore C.L., Bartol T.M., Coggan J.S., Keller D.X., Sosinsky G.E., Ellisman M.H., Sejnowski T.J. Computational modeling of three-dimensional electrodiffusion in biological systems: Application to the node of Ranvier. Biophys. J. 2008;95:2624–2635. doi: 10.1529/biophysj.108.132167.</ref> ha affrontato l'arduo problema della modellazione dell'elettrodiffusione tridimensionale dei flussi ionici nei micro e nanodomini che circondano i canali ionici al nodo di Ranvier. In questo modello unico, i flussi di ioni sono calcolati mediante equazioni di Poisson-Nernst-Planck con tecniche di volume finito. I flussi e i potenziali elettrici sono stati valutati all'interno di voxel formati da una maglia Delaunay-Voronoi dell'assone interno ed esterno vicino alla membrana. È importante sottolineare che l'algoritmo è stato convalidato ei risultati concordati con le previsioni del modello di cavo. La divergenza dalle previsioni del modello di cavo a dimensioni di cluster più piccole ha rivelato l'importanza del campo elettrico di ciascun canale.
-Furthermore, these simplified models enabled application of mathematical tools to examine the nonlinear mechanisms by which AD is initiated and terminated.<ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> Bifurcation analysis revealed the underlying bistability of axon excitability under pathological conditions, as well as the factors controlling the transition from one attractor state to another. AD, for example, requires a slow inward current that allows for two stable attractor states, one corresponding to quiescence and the other to repetitive spiking (a limit cycle). Termination of AD was explained by the attractor associated with repetitive spiking being destroyed. This occurred when ultra-slow negative feedback in the form of intracellular Na+ accumulation caused the destruction of the limit-cycle attractor state [58]. Other studies using bifurcation analysis suggest that ion concentration changes can introduce slow dynamics that may be important for understanding pathological outcomes [94,109].<ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+L'esempio sopra evidenzia il punto che i modelli possono simulare più dei canali ionici e del potenziale di membrana. In effetti, i modelli possono e devono scavare più a fondo nei meccanismi biofisici come l'elettro-diffusione e nei percorsi di segnalazione che alla fine servono a regolare la funzione e l'espressione del canale ionico. Un metodo promettente chiamato Biochemical Systems Theory (BST) potrebbe essere utile in futuro per il pre-screening degli effetti dei farmaci a livello sistemico. Broome e Coleman <ref>Broome T.M., Cole.man R.A. A mathematical model of cell death in multiple sclerosis. J. Neurosci. Methods. 2011;201:420–425. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> hanno dimostrato il potere di questa tecnica modellando diversi percorsi biochimici nei neuroni associati alla morte cellulare durante la SM, tra cui la formazione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, la dinamica del Ca2+, la formazione di complessi di morte, il rilascio del fattore apoptotico e le risposte infiammatorie insieme a tre diversi stati: normale, malattia e trattamento della SM.<ref>Ridsdale R.A., Beniac D.R., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. II. Molecular modeling and considerations of predicted structures in multiple sclerosis. J. Biol. Chem. 1997;272:4269–4275. doi: 10.1074/jbc.272.7.4269. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A livello atomico, è stato realizzato un modello computazionale della struttura della proteina basica della mielina (MBP) poiché le modifiche post-traduzionali della MBP possono contribuire alla demielinizzazione nella SM. È importante comprendere la sua struttura 3D per prevedere i siti di interazione con altre molecole, ma una struttura cristallina per questa proteina potrebbe non essere mai misurata direttamente. Questo tipo di modellazione può, quindi, rappresentare un modo efficace per prevedere la struttura combinando la conoscenza della sequenza amminoacidica con informazioni provenienti da proteine simili. La sfida e il vero potere della modellazione sta nel collegare meccanismi che operano su scale molto diverse, dalla struttura molecolare al sistema nervoso nel suo complesso, e oltre, per affrontare il modo in cui il sistema nervoso interagisce con il sistema immunitario.
-==== Modeling at Small Scales ====
+Modelli di fattori immunitari. Sebbene esistano numerosi modelli computazionali del sistema immunitario,<ref>Pigozzo A.B., Macedo G.C., Santos R.W., Lobosco M. On the computational modeling of the innate immune system. BMC Bioinform. 2013;14 doi: 10.1186/1471-2105-14-S6-S7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> quelli relativi alla SM tipicamente modellano reti di interazione genetica, rappresentate come insiemi di equazioni differenziali ordinarie (ODE) o reti booleane. Un modello di biologia dei sistemi di un possibile meccanismo cellulare della RRMS ha riscontrato una rottura nell'omeostasi delle cellule effettrici (Teff) e delle cellule T regolatorie (Treg). <ref>Doerck S., Göbel K., Weise G., Schneider-Hohendorf T., Reinhardt M., Hauff P., Schwab N., Linker R., Mäurer M., Meuth S.G., et al. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis. PLoS ONE. 2010;5:e15478. doi: 10.1371/journal.pone.0015478. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>De Mendizábal N.V., Carneiro J., Solé R.V., Goñi J., Bragard J., Martinez-Forero I., Martinez-Pasamar S., Sepulcre J., Torrealdea J., Bagnato F., et al. Modeling the effector-regulatory T cell cross-regulation reveals the intrinsic character of relapses in Multiple Sclerosis. BMC Syst. Biol. 2011;5doi: 10.1186/1752-0509-5-114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>  Modificando i parametri nel ciclo di feedback Teff-Treg, sotto il continuo stimolo esterno stocastico degli antigeni, il modello ha riprodotto ricadute immunitarie spontanee e apparentemente stocastiche. Il danno irreversibile di ogni episodio si accumula nel tempo. Le nuove previsioni includono il suggerimento che la tempistica dell'immunoterapia Treg nel ciclo di risposta immunitaria è fondamentale per determinare se l'intervento è benefico o deleterio.
-Studies mentioned above highlight the importance of ion concentration changes but each of them only considered those changes at a relatively course scale. By comparison, the study by Lorpreore et al.<ref>Lopreore C.L., Bartol T.M., Coggan J.S., Keller D.X., Sosinsky G.E., Ellisman M.H., Sejnowski T.J. Computational modeling of three-dimensional electrodiffusion in biological systems: Application to the node of Ranvier. Biophys. J. 2008;95:2624–2635. doi: 10.1529/biophysj.108.132167.</ref> tackled the daunting problem of modeling three-dimensional electro-diffusion of ion fluxes in micro and nano-domains surrounding ion channels at the node of Ranvier. In this unique model, the fluxes of ions are calculated by Poisson-Nernst-Planck equations with finite volume techniques. The fluxes and electric potentials were evaluated within voxels formed by a Delaunay-Voronoi mesh of the axon interior and exterior close to the membrane. Importantly, the algorithm was validated and results agreed with cable model predictions. Divergence from cable model predictions at smaller cluster sizes revealed the importance of each channel’s own electric field.
-The above example highlights the point that models can simulate more than ion channels and membrane potential. Indeed, models can and must dig deeper into biophysical mechanisms like electro-diffusion and into signaling pathways that ultimately serve to regulate ion channel function and expression. A promising method called Biochemical Systems Theory (BST) may be useful in the future for pre-screening the effects of drugs at the systemic level. Broome and Coleman<ref>Broome T.M., Cole.man R.A. A mathematical model of cell death in multiple sclerosis. J. Neurosci. Methods. 2011;201:420–425. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> demonstrated the power of this technique by modeling several biochemical pathways in neurons associated with cell death during MS including reactive oxygen and nitrogen species formation, Ca2+ dynamics, death complex formation, apoptotic factor release, and inflammatory responses together with three different states: normal, MS disease and treatment. At the atomic-level, a computational model of myelin basic protein (MBP) structure was carried-out because post-translational modifications of MBP may contribute to demyelination in MS.<ref>Ridsdale R.A., Beniac D.R., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. II. Molecular modeling and considerations of predicted structures in multiple sclerosis. J. Biol. Chem. 1997;272:4269–4275. doi: 10.1074/jbc.272.7.4269. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> It is important to understand its 3D structure to predict interaction sites with other molecules but a crystal structure for this protein might never be measured directly. This type of modeling may, therefore, represent an effective way to predict the structure by combining knowledge of amino acid sequence with information from similar proteins. The challenge for and the true power of modeling lies in connecting mechanisms that operate at vastly different scales, from molecular structure to the nervous system as a whole, and beyond, to address how the nervous system interacts with the immune system.
+Modelli di disfunzione mitocondriale. Come accennato in precedenza, la mielina consente una conduzione AP più efficiente dal punto di vista energetico lungo l'assone. Le maggiori richieste di energia poste sull'assone demielinizzato rappresentano un'altra sfida per il neurone afflitto. Oltre alla perdita della conduzione saltatoria, ci sono prove crescenti di un ruolo critico per astrociti e oligodendrociti nel fornire energia ai neuroni e questo processo è stato anche oggetto di modellazione computazionale.<ref>Jolivet R., Coggan J.S., Allaman I., Magistretti P.J. Multi-timescale modeling of activity-dependent metabolic coupling in the neuron-glia-vasculature ensemble. PLoS Comput. Biol. 2015;11:e1004036. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]</ref>
-Models of Immune Factors. While there are numerous computational models of the immune system,<ref>Pigozzo A.B., Macedo G.C., Santos R.W., Lobosco M. On the computational modeling of the innate immune system. BMC Bioinform. 2013;14 doi: 10.1186/1471-2105-14-S6-S7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> those related to MS typically model genetic interaction networks, either represented as sets of ordinary differential equations (ODEs) or Boolean networks. One systems biology model of a possible cellular mechanism of RRMS found breakdown in homeostasis of effector (Teff) and regulatory T (Treg) cells.<ref>Doerck S., Göbel K., Weise G., Schneider-Hohendorf T., Reinhardt M., Hauff P., Schwab N., Linker R., Mäurer M., Meuth S.G., et al. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis. PLoS ONE. 2010;5:e15478. doi: 10.1371/journal.pone.0015478. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>De Mendizábal N.V., Carneiro J., Solé R.V., Goñi J., Bragard J., Martinez-Forero I., Martinez-Pasamar S., Sepulcre J., Torrealdea J., Bagnato F., et al. Modeling the effector-regulatory T cell cross-regulation reveals the intrinsic character of relapses in Multiple Sclerosis. BMC Syst. Biol. 2011;5doi: 10.1186/1752-0509-5-114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> By changing parameters in the Teff-Treg feedback loop, under continual stochastic external stimulus from antigens, the model reproduced spontaneous and apparently stochastic immune relapses. The irreversible damage from each episode accumulates over time. Novel predictions include the suggestion that the timing of Treg immunotherapy in the immune response cycle is critical in determining whether intervention is beneficial or deleterious.
+Ci sono molti modi in cui la funzione mitocondriale può andare storta e le vie compensatorie sono ugualmente complicate. <ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" /> Ad esempio, la disfunzione mitocondriale può essere radicata nella segnalazione perturbata del Ca2+ all'interno dei mitocondri, nei gradienti protonici interrotti o nella catena elettronica, nello squilibrio di riduzione-ossidazione e nelle conseguenze della ridotta disponibilità di ATP, a livello locale e globale. Modelli multiscala del cuore, per esempio, sono stati usati per collegare la segnalazione alterata del Ca2+ mitocondriale all'aritmia [60]. Utilizzando la modellazione della rete mitocondriale, questo studio ha dimostrato come anche un numero leggermente eccessivo di specie reattive dell'ossigeno possa innescare un collasso a livello cellulare del potenziale della membrana mitocondriale. Questo è un ottimo esempio di come un modello computazionale possa collegare processi che si verificano a diversi livelli, e sono proprio questi collegamenti che devono essere stabiliti nel campo delle malattie da demielinizzazione.
-Models of Mitochondrial Dysfunction. As mentioned above, myelin enables more energy efficient AP conduction along the axon. The increased energy demands placed on the demyelinated axon represents yet another challenge to the afflicted neuron. Beyond the loss of saltatory conduction, there is mounting evidence of a critical role for astrocytes and oligodendrocytes in supplying energy to neurons and this process has also been the subject of computational modeling.<ref>Jolivet R., Coggan J.S., Allaman I., Magistretti P.J. Multi-timescale modeling of activity-dependent metabolic coupling in the neuron-glia-vasculature ensemble. PLoS Comput. Biol. 2015;11:e1004036. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]</ref>
+=== Collegamenti mancanti e necessità di integrazione ===
+Nel campo delle malattie demielinizzanti, gli sforzi di modellizzazione si sono tradizionalmente concentrati su modelli di assoni volti a spiegare vari aspetti dell'eccitabilità. Ma come delineato sopra, quei modelli hanno subito un'enorme evoluzione in termini di complessità. Nel processo, i modelli a diverse scale biologiche hanno iniziato a fondersi. Ad esempio, i modelli hanno ora iniziato ad affrontare la regolazione delle concentrazioni di ioni e le relative conseguenze per i lenti cambiamenti di eccitabilità, il consumo di energia e la tossicità. Sarà necessario un approccio computazionale per integrare eziologie parallele e multifattoriali associate al declino cognitivo come la segnalazione del sistema immunitario, il metabolismo energetico, le interazioni tra materia grigia e bianca e reti genetiche.<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Questi continui sforzi stanno iniziando a scoprire i circuiti di feedback vasti e interconnessi che operano su un'ampia gamma di scale spaziali e temporali. Detto questo, tali sforzi sono ancora agli inizi e permangono ampie lacune nella modellazione delle malattie demielinizzanti. È più facile descrivere ciò che è stato modellato rispetto a ciò che non lo è. Un modello veramente integrato che coinvolge più tipi di cellule che affronta tutti i fattori eziologici ipotizzati rimane non realizzato. Tra gli obiettivi inesplorati o poco esplorati ma potenzialmente utili per la modellazione ci sono la patologia della materia grigia, gli strati acquosi della guaina mielinica, il metabolismo energetico e, forse soprattutto, la modellazione multiscala o integrata. Si dovrebbe riconoscere che gli strumenti necessari esistono in altri campi di studio e possono, quindi, essere facilmente applicati allo studio delle malattie da demielinizzazione.
-There are many ways mitochondrial function can go awry and the compensatory pathways are equally complicated.<ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" /> For example, mitochondrial dysfunction can be rooted in perturbed Ca2+ signaling within mitochondria, disrupted proton gradients or electron chain, reduction-oxidation imbalance as well as the consequences of reduced ATP availability, locally and globally. Multi-scale models of heart, for example, have been used to link altered mitochrondrial Ca2+ signaling to arrhythmia [60]. Using mitochondrial network modeling, this study demonstrated how even slightly too much reactive oxygen species can trigger a cell-wide collapse of mitochondrial membrane potential. This is an excellent example of how a computational model can link processes occurring at different levels, and it is precisely these linkages that must be established in the field of demyelination diseases.
+=== Conclusioni ===
+La normale funzione fisiologica del sistema nervoso centrale o del sistema nervoso centrale si basa su un'interazione altamente regolata di neuroni, glia, vascolarizzazione e cellule immunitarie. Questo processo comprende e integra numerosi componenti cellulari e di segnalazione che producono un insieme dinamico e computazionale. Quando una parte va storta, l'intero sistema è costretto a compensare. Anche quando la compensazione riesce a salvare le conseguenze più evidenti della demielinizzazione, alcuni processi potrebbero non tornare a uno stato completamente normale, il che può portare a problemi su scale temporali più lunghe. I sintomi risultanti sono una miscela confusa di cambiamenti diretti e compensatori che si evolvono continuamente. La complessità complessiva ha dimostrato di essere intrattabile per un'efficiente dissezione sperimentale. L'applicazione di tecniche di modellazione computazionale rappresenta un approccio inestimabile per aiutare a rompere l'impasse e generare una nuova era di comprensione e scoperta.
-=== Missing Links and the Need for Integration ===
+== Ringraziamenti ==
-Within the field of demyelinating diseases, modeling efforts have traditionally focused on axon models aimed at explaining various aspects of excitability. But as outlined above, those models have undergone tremendous evolution in complexity. In the process, models at different biological scales have begun to coalesce. For instance, models have now begun to address the regulation of ion concentrations and the consequences thereof for slow excitability changes, energy consumption, and toxicity. A computational approach will be necessary for integrating parallel and multifactorial etiologies associated with cognitive decline such as immune system signaling, energy metabolism, grey and white matter interactions, and genetic networks [117].<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> These continued efforts are starting to uncover the vast and interconnected feedback loops that operate across a broad range of spatial and temporal scales. That said, such efforts are still in their infancy and wide gaps remain in the modeling of demyelinating diseases. It is easier to describe what has been modeled than what has not. A truly integrated model involving multiple cell types that addresses all the hypothesized etiological factors remains unrealized. Among the unexplored or under-explored but potentially useful targets for modeling are grey matter pathology, myelin sheath aqueous layers, energy metabolism, and perhaps most importantly, multi-scale or integrated modeling. One should recognize that the necessary tools exist in other fields of study and can, therefore, be readily applied to the study of demyelination diseases.
+Supporto fornito dal Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award e dall'Ontario Early Researcher Award (SAP). Ringraziamo Heiki Blum per l'assistenza con la preparazione della figura.
-=== Conclusions ===
+== Contributi dell'autore ==
-The normal physiological function of the CNS or PNS relies on a highly regulated interplay of neurons, glia, vasculature and immune cells. This process encompasses and integrates numerous cellular and signaling components that produce a dynamical, computational whole. When any part goes awry, the entire system is forced to compensate. Even when compensation manages to rescue the most obvious consequences of demyelination, certain processes may not return to a completely normal state, which can lead to problems on longer time scales. The resulting symptoms are a confusing mixture of direct and compensatory changes that continuously evolve. The overall complexity has proven to be intractable to efficient experimental dissection. The application of computational modeling techniques represents an invaluable approach to help break the impasse and engender a new era of understanding and discovery.
+Tutti gli autori hanno contribuito alla stesura di questo manoscritto. I dati sono stati forniti da Sven G. Meuth.
-== Acknowledgments ==
+== Conflitto di interessi ==
-Support provided by the Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award and the Ontario Early Researcher Award (SAP). We thank Heiki Blum for assistance with figure preparation.
+Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.
-== Author Contributions ==
+== Informazioni sull'articolo ==
-All authors contributed to the writing of this manuscript. Figures were provided by Sven G. Meuth.
+Int J Mol Sci. settembre 2015; 16(9): 21215–21236. Pubblicato online il 7 settembre 2015 doi: 10.3390/ijms160921215 PMCID: PMC4613250 PMID: 26370960 Jay S. Coggan,1,* Stefan Bittner,2 Klaus M. Stiefel,1 Sven G. Meuth,2 and Steven A. Prescott3,4 Christoph Kleinschnitz , Academic Editor 1NeuroLinx Research Institute, La Jolla, CA 92039, USA; E-Mail: gro.xniloruen@sualk 2Dipartimento di Neurologia, Istituto di Fisiologia, Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster, Germania; E-Mail: moc.kooltuo@renttib-nafets (S.B.); ed.retsneumku@htuem.nevs (S.G.M.) 3Neurosciences and Mental Health, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets 4Dipartimento di Fisiologia e Istituto di Biomateriali e Ingegneria Biomedica, Università di Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada
-== Conflicts of Interest ==
+Autore a cui indirizzare la corrispondenza; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.
-The authors declare no conflict of interest.
-== Article information ==
+Ricevuto il 26 maggio 2015; Accettato il 25 agosto 2015. Copyright © 2015 degli autori; licenziatario MDPI, Basilea, Svizzera. Questo articolo è un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini e le condizioni della licenza Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).). Gli articoli dell'International Journal of Molecular Sciences sono forniti qui per gentile concessione del Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
-Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21215–21236.
-Published online 2015 Sep 7. doi: 10.3390/ijms160921215
-PMCID: PMC4613250
-PMID: 26370960
-Jay S. Coggan,1,* Stefan Bittner,2 Klaus M. Stiefel,1 Sven G. Meuth,2 and Steven A. Prescott3,4
-Christoph Kleinschnitz, Academic Editor
-NeuroLinx Research Institute, La Jolla, CA 92039, USA; E-Mail: gro.xniloruen@sualk
-Department of Neurology, Institute of Physiology, Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster, Germany; E-Mails: moc.kooltuo@renttib-nafets (S.B.); ed.retsneumku@htuem.nevs (S.G.M.)
-Neurosciences and Mental Health, the Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets
-Department of Physiology and the Institute of Biomaterials and Biomedical Engineering, University of Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada
-*Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.
-Received 2015 May 26; Accepted 2015 Aug 25.
-Copyright © 2015 by the authors; licensee MDPI, Basel, Switzerland.
-This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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 == Bibliography ==