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Title	Dinámica fisiológica en enfermedades desmielinizantes: desentrañar relaciones complejas a través del modelado por computadora
Authors	Jay S. Coggan · Stefan Bittner · Klaus M. Stiefel · Sven G. Meuth · Steven A. Prescott
Source	Document
Date	2021
Journal	Int J Mol Sci.
DOI	10.3390/ijms160921215
PUBMED	https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613250/#!po=53.5714
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License	CC BY
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Dinámica fisiológica en enfermedades desmielinizantes: desentrañar relaciones complejas a través del modelado por computadora

Free resource by Jay S. Coggan · Stefan Bittner · Klaus M. Stiefel · Sven G. Meuth · Steven A. Prescott

Book Index

Physiological Dynamics in Demyelinating Diseases: Unraveling Complex Relationships through Computer Modeling

Jay S. Coggan, Stefan Bittner, [...], and Steven A. Prescott

Additional article information

Abstracta

A pesar de la intensa investigación, hay pocos tratamientos disponibles para la mayoría de los trastornos neurológicos. Las enfermedades desmielinizantes no son una excepción. Quizás esto no sea sorprendente considerando la naturaleza multifactorial de estas enfermedades, que implican interacciones complejas entre las células del sistema inmunitario, la glía y las neuronas. En el caso de la esclerosis múltiple, por ejemplo, no hay unanimidad entre los investigadores sobre la causa o incluso qué sistema o tipo de célula podría ser la zona cero. Esta situación impide el desarrollo y la aplicación estratégica de terapias basadas en mecanismos. Discutiremos cómo el modelado computacional aplicado a preguntas en diferentes niveles biológicos puede ayudar a vincular observaciones dispares y descifrar mecanismos complejos cuyas soluciones no son susceptibles de reduccionismo simple. Al hacer predicciones comprobables y revelar brechas críticas en el conocimiento existente, estos modelos pueden ayudar a dirigir la investigación y proporcionarán un marco riguroso en el que integrar nuevos datos a medida que se recopilan. Hoy en día, no hay escasez de datos; el desafío es darle sentido a todo. En ese sentido, el modelado computacional es una herramienta invaluable que podría, en última instancia, transformar la forma en que entendemos, diagnosticamos y tratamos las enfermedades desmielinizantes.

Palabras clave: mielina, desmielinización, esclerosis múltiple, enfermedad neurodegenerativa, modelo computacional, descubrimiento de fármacos

Introducción

Los sistemas nerviosos de los vertebrados a menudo se dividen en materia gris y blanca según su apariencia y funciones funcionales correspondientes. Mientras que la materia gris se compone principalmente de cuerpos celulares y dendritas, la materia blanca contiene principalmente axones y recibe su nombre de las láminas de membrana lipídica llamadas mielina que se enrollan estrechamente alrededor de esos axones..^[1] La mielina se origina a partir de diferentes clases de células gliales denominadas oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP).

El aislamiento eléctrico proporcionado por las láminas de mielina mejora la función axonal al aumentar tanto la eficiencia energética como la velocidad de conducción de los potenciales de acción (AP). Estas dos funciones pueden haber cambiado su importancia relativa durante la evolución..^[2] La mielina apareció por primera vez en el Ordovícico (485 a 443 ma, o millones de años antes del presente) después de la separación de los ancestros de la lamprea y el mixino del resto de los linajes de vertebrados..^[3] Con algunas excepciones interesantes,^[4]^[5] La mielina o estructuras análogas se encuentran en todos los vertebrados y es fundamental para el correcto funcionamiento de sus sistemas nerviosos. El tiempo aproximado de la evolución de la mielina se puede deducir del tiempo conocido de divergencia entre cordados sin (agnatha) y con (todos los demás vertebrados) mielina.

La envoltura de mielina se ve interrumpida por tramos no mielinizados, espaciados regularmente, conocidos como nódulos de Ranvier. La mielina acelera la conducción al restringir el flujo de carga transmembrana a través de los canales iónicos ubicados dentro de los nódulos. Dentro de los llamados entrenudos, la corriente fluye por el axón y muy poca pasa a través de la membrana celular aislada. El AP se regenera en cada nodo donde la densidad de los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje es muy alta. Este proceso se denomina “conducción saltatoria” ya que el PA parece saltar de nodo en nodo. Las interrupciones en este sistema de comunicaciones de fuego rápido pueden estar asociadas con una serie de disfunciones del sistema nervioso..^[6]

En varios aspectos, los axones parecen operar en límites físicos. Un ejemplo interesante es que el tamaño de los axones parece estar limitado por el ruido térmico intrínseco a las proteínas del canal iónico; cualquier axón de menos de 0,1 μm sería inútil para la transferencia de información debido a sus altos niveles de ruido.^[7]Curiosamente, 0,1 μm es también aproximadamente el diámetro de axón más pequeño observado en los sistemas nerviosos [7]. Este y otros hallazgos similares sugieren que los axones y sus subestructuras son dispositivos biológicos finamente sintonizados, pero que la sintonía evidentemente puede verse interrumpida en condiciones patológicas..^[8]

La desmielinización pone en marcha cambios funcionales que son importantes para las características clínicas pero que no se explican fácilmente por cambios inmunológicos o radiológicos. La ubicación de una placa predice qué sistema se verá afectado (motor frente a sensorial, visual frente a táctil), pero no cómo se verá afectado. Esto destaca la importancia de evaluar la función (además de la estructura) y cómo cambia después de la desmielinización. Después de presentar las enfermedades desmielinizantes, discutiremos cómo las manifestaciones clínicas de esas enfermedades reflejan diversos cambios patológicos en la función del axón. Argumentaremos que la comprensión de esos cambios y la capitalización total de esa comprensión con fines diagnósticos y terapéuticos pueden beneficiarse enormemente del modelado computacional.

Enfermedades desmielinizantes

Figura 1: Trastornos desmielinizantes del sistema nervioso periférico (SNP). (A) Polineuropatías desmielinizantes primarias y (B) Polineuropatías con daño axonal. Abreviaturas: CMT 1, 2 y 4: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; CMTX: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X; HNPP: neuropatía hereditaria con tendencia a parálisis por presión; AIDP: polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda; SGB: Síndrome de Guillain-Barré. CIDP: polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; MGUS: gammapatía monoclonal de significado indeterminado; POEMAS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía o edema M-proteína y anomalías cutáneas; HSAN I-IV: neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria.

Hay un gran número de enfermedades desmielinizantes que afectan tanto al SNP (Figura 1) como al SNC (Figura 2). Las etiologías son heterogéneas y van desde trastornos genéticos hasta mecanismos metabólicos, infecciosos o autoinmunitarios. La esclerosis múltiple (EM) es el más prevalente de estos trastornos, con un estimado de 3 millones de pacientes en todo el mundo. Su causa subyacente es incierta, pero se cree que implica una predisposición genética a los agentes ambientales.^[9]^[10]y puede involucrar componentes inmunológicos, de respuesta al trauma, biofísicos, genéticos y/o metabólicos.^[10]Los síntomas y lesiones deben ser múltiples tanto en el tiempo como en el espacio. Es decir, debe haber múltiples episodios en el tiempo, involucrando partes desconectadas del sistema nervioso central. No está claro si la desmielinización inflamatoria es un evento primario o secundario dentro del proceso de la enfermedad..^[9]^[11]^[12] La mayoría de los tratamientos tienen como objetivo el sistema inmunitario o la barrera hematoencefálica, pero el control de los síntomas neurológicos a través de la modulación de la excitabilidad axonal también juega un papel importante (ver más abajo).

Figura 2: Trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC). Abreviaturas: MS: esclerosis múltiple; ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; HTLV-1: virus linfotrópico T humano 1; PRES: síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Evaluación clínica de la esclerosis múltiple

Los síntomas son diversos y pueden ocurrir en todas las combinaciones dentro de un paciente individual. El diagnóstico requiere que haya múltiples lesiones y episodios sintomáticos a lo largo del tiempo, involucrando partes desconectadas del SNC. Además, los síntomas tienden a estar mal correlacionados con las medidas radiológicas. En la gran mayoría de los casos, las características clínicas individuales no se correlacionan bien con los hallazgos de la resonancia magnética, especialmente para las lesiones cerebrales..^[13]^[14]^[15] Esta disociación clínico-radiológica exige una mejor comprensión teórica de los síntomas de desmielinización y los cambios biofísicos subyacentes que los acompañan, lo que por supuesto plantea la pregunta de qué sucede exactamente con los axones afectados.

Los síntomas a menudo son intermitentes y pueden incluir pérdida de función (síntomas negativos como entumecimiento, debilidad muscular, hormigueo, ceguera, incontinencia, pérdida de la función sexual, pérdida del equilibrio, dificultad para hablar, estreñimiento, fatiga incapacitante, depresión, disfunción cognitiva , incapacidad para tragar, alteración de la marcha y pérdida del control de la respiración) y ganancia de función (síntomas positivos como espasmos, espasticidad, calambres, dolor, visión borrosa o doble, urgencia o vacilación urinaria, náuseas, entre otros).^[16] Los primeros criterios de diagnóstico diferencial incluyen el signo de Lhermitte (sensaciones relacionadas con la flexión del cuello) y el fenómeno de Uhthoff (empeoramiento de los síntomas dependiente de la temperatura). El diagnóstico diferencial de la EM sigue de cerca los criterios de McDonald.^[17]

En los estudios de diagnóstico en humanos de potenciales evocados visuales, sensoriales o motores (VEP, SEP, MEP), solo se puede medir con precisión la latencia o la velocidad de conducción (con variaciones de aproximadamente 30% a 40% entre diferentes laboratorios). Pero estas medidas dan poca pista sobre los mecanismos subyacentes que involucran el enlentecimiento o el bloqueo de la conducción, o factores morfológicos o funcionales tales como ramificación, desmielinización, remielinización, afinamiento axonal (disminución del área transversal), atenuación o rebrote, cambios en la conducción relacionados con la temperatura. , o malpolarización (hiper o hipo). No obstante, el tipo de lesión desmielinizante puede dar pistas sobre la etiología y, por tanto, orientar el tratamiento; por ejemplo, los factores genéticos parecen estar más fuertemente correlacionados con los procesos de enfermedad internodal y las disfunciones inmunológicas causan anomalías paranodales..^[18]

Una serie de pruebas se utilizan de forma rutinaria para evaluar la función neural. En la electroneurografía, se aplica un breve estímulo eléctrico a un nervio periférico en una posición predefinida anatómicamente para medir la latencia y la amplitud del potencial de acción compuesto en otra ubicación a lo largo del nervio. Los resultados deben interpretarse en combinación con los hallazgos y las pruebas clínicas (p. ej., electromiografía) pero, lo que es más importante, las diferentes enfermedades exhiben diferentes patrones de cambios electroneurográficos. Esto es importante no solo para fines de diagnóstico, sino que también puede indicar cambios patológicos específicos en la función del axón que, a su vez, podrían ayudar a guiar la elección de la terapia (si se entendiera la patobiología del axón; ver más abajo). Mediante el seguimiento del umbral, se midió la excitabilidad en humanos para varias enfermedades desmielinizantes periféricas, incluida la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A), la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), el síndrome de Guillain-Barré (GBS) y la neuropatía motora multifocal (MMN).^[19]^[20]^[21]^[22]^[23]^[24]^[25] El desafío radica en interpretar esas observaciones. Para ello, el grupo de Stephanova ha simulado progresivamente mayores grados de desmielinización sistemática y focal de las fibras motoras para intentar explicar los cambios fisiológicos observados^[26]^[27]^[28]^[29]^[30]^[31] (ver la sección Modelado a continuación).

Participación de los cuerpos celulares

La progresión de la EM remitente-recurrente (EMRR) a la EM progresiva secundaria (SPMS) se asocia con una mayor afectación de la patología de la materia gris, aunque la afectación axonal/de la materia gris ya se puede observar en las primeras etapas de la enfermedad.^[32]^[33]^[34]^[35] El daño a la sustancia gris se considera el mecanismo subyacente de la progresión de la enfermedad y la discapacidad permanente en los pacientes con EM, y se mide por la pérdida de la fracción parenquimatosa cerebral o el volumen cerebral por resonancia magnética o clínicamente por la progresión en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS).^[36] La transición de RRMS a SPMS es un presagio por la falta de terapias para combatir el deterioro físico y cognitivo exacerbado que enfrentan la mayoría de los pacientes con SPMS.^[9]^[37]

Tratamiento

Las principales intervenciones para la EM implican la modulación de la respuesta inmunitaria con, por ejemplo, metilprednisolona, interferón beta, acetato de glatiramer o fingolimod, o evitando que las células inflamatorias crucen la BHE (anticuerpos monoclonales, p. ej., Tysabri (anti α4-integrina, Natalizumab )). Muy recientemente, los dos primeros agentes orales (fumarato y teriflunomida), así como el anticuerpo dirigido anti-CD52 Natalizumab, fueron aprobados para el tratamiento de la EMRR, que puede tratarse con éxito con terapias de primera línea como interferones, acetato de glatiramer o fingolimod, o con terapias de segunda línea, pero las formas progresivas (PPMS, SPMS) aún representan una necesidad biomédica no cubierta.^[38] Los antineoplásicos se utilizan en casos extremadamente avanzados o difíciles.^[39]

Los medicamentos modificadores de la enfermedad son fundamentales para detener o al menos atenuar el proceso de desmielinización, pero también lo es controlar los síntomas que surgen de cualquier desmielinización que ya haya ocurrido. La modulación de canales iónicos es cada vez más prometedora con la llegada de nuevos bloqueadores de canales iónicos como Ampyra (bloqueo de canales K).^[40]^[41] El bloqueo de los canales de potasio está destinado a mejorar la excitabilidad de los axones. El problema es que tales intervenciones, si bien son efectivas para tratar los síntomas negativos y restaurar la función, tienden a exacerbar los síntomas positivos.^[42]Por el contrario, el tratamiento de los síntomas positivos, como los espasmos, con antiepilépticos como la carbamazepina, por ejemplo, puede exacerbar los síntomas negativos..^[43] De hecho, el bloqueo de los canales de Na+ no solo reduce los síntomas positivos, sino que también puede ser neuroprotector (porque la acumulación de Na+ hace que los mecanismos de intercambio de Na+/Ca2+ carguen las neuronas con Ca2+, que es excitotóxico)^[44] (Figura 3), pero estos beneficios se obtienen a expensas de los síntomas negativos. Por lo tanto, y especialmente en un paciente que presenta una mezcla de síntomas positivos y negativos, las opciones de tratamiento son restringidas.

Mecanismos de la neurodegeneración relacionada con la desmielinización. La desmielinización puede resultar progresivamente en desequilibrios iónicos, crisis energética, bloqueo de conducción y eventualmente neurodegeneración. (A) un nódulo normal de Ranvier con regiones yuxtaparanodal, paranodal y ganglionar intactas, que representa

Na^{+},K^{+},Ca^{+}

iones que fluyen a través de sus respectivos canales con mitocondrias que suministran ATP para energía dependiente

Na^{+},K^{+}ATP

ases que restablecen los gradientes de iones agotados por el flujo de iones a través de los canales. Numerosos canales iónicos diferentes están presentes en el axón, pero aquí solo se representa un pequeño subconjunto; (B) la desmielinización parcial da como resultado la dispersión de los canales iónicos nodales, la insuficiencia energética y los desequilibrios de los gradientes iónicos; (C) la desmielinización completa puede resultar en bloqueo de conducción y degeneración axonal debido a la acumulación de intracelular

Ca^{+}

que resulta de la crisis energética y la interrupción de los equilibrios iónicos. Abreviaturas:

K_{v}1

: canal de potasio tipo 1;;

Na_{v}1.6

and

Na_{v}1.2

: canales de sodio tipos 1.6 y 1.2;;

Na^{+},Ca^{+}

Intercambiador:

Na^{+},Ca^{+}

cambio de bomba;

Na^{+},K^{+}ATP

asa: dependiente de ATP (energía)

Na^{+},K^{+}

cambio de bomba; CASPR1: proteína asociada a contactina 1 (molécula de interacción entre célula mielinizante con axón);

NF55

: neurofascina 155 (molécula de interacción predominante entre la mielina y el axón en la unión axoglial paranodal).

La discusión anterior plantea el punto importante de que, aunque se ha hablado mucho sobre los mecanismos inmunitarios, su conexión con los cambios clínicos es en gran parte correlacional. Se deben considerar los efectos intermedios sobre la función axonal, es decir, los cambios primarios y secundarios (compensatorios) en la excitabilidad del axón, para apreciar cómo se altera la función neurológica. Esos cambios no son consecuencias simples y directas de la desmielinización sino que, en cambio, sugieren que la fisiología axonal misma cambia en respuesta a la desmielinización. Algunos de esos cambios son adaptativos mientras que otros son desadaptativos, o quizás los cambios adaptativos pueden volverse desadaptativos a medida que evoluciona la situación (estado de mielinización). Si los cambios en la fisiología axonal dictan la manifestación de varios síntomas, entonces el manejo de los síntomas recaerá en gran medida en los tratamientos que tienen como objetivo manipular la fisiología del axón. El desarrollo estratégico de tales tratamientos requiere una comprensión profunda y mecánica de la excitabilidad axonal y su regulación.

Patobiología del axón

Cambios Estructurales y Moleculares

Los axones se ven profundamente afectados por la desmielinización. La morfología del axón se vuelve irregular o hinchada, a menudo con una apariencia de cuentas. También se observa acumulación focal de proteínas (por transporte axonal rápido). En las placas activas crónicas, la pérdida axonal del 20% al 80% es evidente dentro de la sustancia blanca periplaca y la sustancia blanca distante normal.^[45] En las placas activas tempranas y activas crónicas, se cree que el daño es causado por factores inflamatorios e inmunitarios liberados durante la desmielinización inflamatoria aguda. Los mediadores propuestos incluyen proteasas, citoquinas, excitotoxinas y radicales libres. Los antígenos neuronales son objetivos de la reacción inmunitaria que conduce a la inflamación del SNC. Otros factores que causan disfunción axonal o muerte incluyen la falta de apoyo trófico de la mielina y los oligodendrocitos, el daño de los factores inmunes solubles o celulares que aún están presentes en la placa inactiva y la falla mitocondrial crónica en el contexto de una mayor demanda de energía..^[46] También se ha atribuido un papel crítico para los oligodendrocitos y las células de Schwann en la supervivencia del axón a los peroxisomas, el metabolismo de los lípidos y la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS)..^[47]

La remielinización a menudo se observa como placas de sombra formadas por el reclutamiento de precursores de oligodendrocitos indiferenciados que migran hacia las lesiones y las rodean, lo que permite capas delgadas de remielinización..^[48]Este proceso ocurre principalmente en placas activas agudas, pero también en fases crónicas. Esta observación desencadenó el desarrollo de un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido contra LINGO-1 (Anti-LINGO-1). La unión de LINGO-1 a los receptores Nogo previene los procesos de remielinización en el SNC; la inhibición de esta interacción permite una remielinización significativa en animales con encefalomielitis autoinmune experimental.^[49]

Durante el proceso de la enfermedad, los linfocitos y macrófagos autorreactivos pueden cruzar la barrera hematoencefálica y acumularse en el cerebro y la médula espinal..^[50]Los linfocitos reguladores (Treg) no logran suprimir las células efectoras, en su mayoría células CD8+ citotóxicas.^[51] La liberación de citocinas proinflamatorias recluta microglía ingenua, que se pone en contacto con una unidad de oligodendrocitos-mielina mediante interacciones con Fc y receptores del complemento. A continuación, se transmite una señal desencadenante de muerte citotóxica a través del factor de necrosis tumoral α (TNFα) unido a la superficie..^[52]Esto ocurre junto con un extenso daño axonal..^[10]

Lucchinetti el al.^[46] propusieron cuatro inmunopatrones distintos de formación de placas que se encuentran en pacientes en diferentes etapas de la enfermedad. Las placas de tipo I y II están dominadas por inflamación de linfocitos T y macrófagos y se cree que imitan los modelos de encefalomielitis autoinmune de células T o de células T más anticuerpos, respectivamente. La pérdida de mielina en las placas de tipo I puede deberse a factores tóxicos liberados por los macrófagos activados, mientras que el depósito de IgG y complemento sugiere un papel de los anticuerpos en las placas de tipo II. Por el contrario, los patrones III y IV muestran distrofia de oligodendrocitos grandes. Se cree que el patrón III está relacionado con lesiones inducidas por hipoxia que son impulsadas por defectos en la función mitocondrial,^[53] mientras que las lesiones de patrón IV se asocian con una muerte profunda no apoptótica de los oligodendrocitos en la sustancia blanca periplaca.

Barnett y Prineas^[54] analizó las lesiones de los pacientes directamente después del inicio de una recaída, durante la cual estaba en curso la formación activa de placa. Sus resultados sugieren que la apoptosis de los oligodendrocitos y la activación glial ocurren durante la formación activa temprana de la placa en ausencia de linfocitos inflamatorios o fagocitos de mielina. Propusieron que la vulnerabilidad de los oligodendrocitos, descrita en el patrón de tipo III de Lucchinetti, está presente en las primeras etapas de toda formación de placa y es el desencadenante de la necrosis postapoptótica posterior que inicia la fagocitosis de mielina por parte de los macrófagos en etapas posteriores. Los análisis in vitro de este proceso han implicado cascadas del complemento, factores de necrosis tumoral o segundos mensajeros gaseosos..^[55] Aunque la identificación de las placas y el seguimiento de su progreso tienen un valor clínico importante, solo hay una correlación modesta entre la carga de lesiones desmielinizantes determinada por resonancia magnética convencional y la discapacidad clínica de los pacientes con EM (véase antes).

Cambios Funcionales

Los mecanismos de deterioro funcional durante la desmielinización a menudo incluyen la interrupción de los iones transmembrana Na+, K+ y Ca2+, la dispersión de sus canales iónicos correspondientes, una disminución en la eficiencia de la conducción de AP y la crisis metabólica resultante (Figura 3). La desmielinización puede explicar fácilmente la falla de conducción dentro del axón afectado. Si la conducción no falla por completo, la velocidad de conducción puede, sin embargo, reducirse y la ralentización diferencial entre diferentes axones puede causar retrasos variables en la conducción que dan como resultado picos desincronizados.

La desmielinización también permite que los axones denudados se yupen estrechamente, preparando así el escenario para las interacciones efápticas y la diafonía..^[10] La reflexión también puede ocurrir debido a un desajuste de impedancia entre las longitudes de axón mielinizado y no mielinizado. Por otra parte, la hiperexcitabilidad no puede atribuirse directamente a la desmielinización; en cambio, se deben invocar cambios secundarios en la excitabilidad intrínseca para explicar fenómenos como la generación de picos ectópicos y la posdescarga (AD). Las alteraciones en la excitabilidad probablemente representen cambios compensatorios destinados a restaurar la función después de la interrupción causada directamente por la desmielinización, de acuerdo con un proceso denominado plasticidad homeostática.,^[56]pero esa compensación evidentemente puede ser desadaptativa. Cada uno de los desenlaces antes mencionados, que no son excluyentes entre sí, contribuyen a producir diferentes síntomas observados en las enfermedades desmielinizantes.

Los síntomas paroxísticos caracterizados por el inicio repentino o la intensificación de síntomas como espasmos o dolor punzante probablemente surgen de la EA o de otro tipo de picos inapropiados de tipo ráfaga. Tales patrones de picos sugieren interacciones altamente no lineales entre las corrientes de iones contribuyentes.^[57]^[58] y podría, al menos en teoría, involucrar interacciones entre diferentes regiones de la neurona.^[59] A diferencia de las formas más genéricas de hiperexcitabilidad (p. ej., aumento de la tasa de activación o reducción del umbral), estos patrones específicos están limitados en cuanto a los mecanismos precisos a través de los cuales pueden surgir. Por lo tanto, identificar los cambios en los canales iónicos que subyacen a esas formas específicas de hiperexcitabilidad puede ayudar a restringir la búsqueda de cambios en los canales iónicos responsables de formas asociadas, aunque menos distintivas, de hiperexcitabilidad.

La interrupción del equilibrio energético en una neurona también podría tener un impacto profundo en el bienestar de las neuronas (Figura 3). De hecho, los cambios compensatorios pueden lograr restaurar ciertas funciones pero, sin revertir el problema principal, pueden surgir otros problemas. Por ejemplo, incluso si el bloqueo de conducción se evita mediante un cambio compensatorio apropiado en la excitabilidad (es decir, uno que no resulte en hiperexcitabilidad), el sistema puede ser menos eficiente energéticamente. La pérdida de los ahorros de energía que ofrece la conducción saltatoria induce la producción de energía mitocondrial compensatoria que puede provocar daño oxidativo y neurodegeneración.^[53]^[60]^[61]

Hacer un seguimiento de esta larga lista de cambios neurobiológicos, comprender las interrelaciones entre esos cambios y, en última instancia, vincular esos cambios con las manifestaciones clínicas y aplicar un tratamiento eficaz no es una tarea fácil. Para este fin, el modelado computacional es una herramienta invaluable. Las simulaciones no solo sirven para organizar la información que ya se conoce, sino que también identifican lagunas cruciales en el conocimiento. Por lo tanto, el uso juicioso del modelado computacional puede permitir una comprensión más integral y facilitar la aplicación más efectiva de esa comprensión, como se analiza a continuación.

Modelado Computacional

Especialmente cuando se combina con experimentos tradicionales, el modelado computacional es indispensable para dar sentido a datos inconsistentes y mecanismos complejos. Estos beneficios se ejemplifican con la aplicación de simulaciones en otros campos, como la epilepsia..^[62]Aquí analizamos parte de la historia del modelado computacional de axones, conductancias iónicas, la fisiología de la mielina y la desmielinización, el sistema inmunitario, las mitocondrias y otros factores biológicos que son fundamentales para comprender las enfermedades desmielinizantes. Nuestra revisión no es exhaustiva, pero proporcionará una amplia introducción a los esfuerzos pasados, presentes y futuros en esta área.

Modelado de axones

El modelado computacional de axones ha evolucionado taxonómicamente, desde tejidos de calamar hasta tejidos de mamíferos con el correspondiente aumento de sofisticación. El modelo de Hodgkin y Huxley (HH), que proporcionó la primera explicación completa de la generación de AP, se derivó de experimentos en axones gigantes no mielinizados de calamar,^[63]^[64]pero este modelo temprano ha demostrado ser una herramienta invaluable a partir de la cual han evolucionado modelos más sofisticados de axones mielinizados.

La heterogeneidad espacial y biofísica conferida por la adición de mielina, y la consiguiente formación de nódulos y regiones internodales, representa un aumento significativo en la complejidad del axón. El primer modelo computacional de un axón mielinizado fue un modelo unidimensional que colapsó la vaina de mielina en el axolema pasivo subyacente, utilizó un tamaño de paso espacial uniforme para formar la aproximación discreta utilizada en la solución numérica y empleó una caracterización HH de la membrana nodal..^[65] Goldman & Albus^[66] modificó este modelo para incluir una descripción de la membrana nodal derivada de datos experimentales sobre fibras nerviosas mielinizadas de Xenopus laevis según lo determinado por Frankenhaeuser y Huxley.^[67]Estudios posteriores han utilizado la misma forma básica para el modelo con algunas variaciones para la representación del axolema..^[15]^[68]^[69]^[70]^[71]^[72]^[73]^[74]^[75]^[76] El modelo de cable único, que describe el axón y todas sus propiedades de conductancia y capacitancia en una ecuación de cable, ha dominado el campo hasta el día de hoy a pesar de la introducción de modelos de cable doble por Blight..^[77]En los modelos de doble cable, el axolema internodal y la vaina de mielina se representan de forma independiente. El modelo de doble cable ha sido ampliado por Halter y Clark^[78] para explorar los efectos de la geometría compleja de los oligodendrocitos del SNC (o células de Schwann en el caso del SNP).

Los modelos más nuevos también han mejorado las simplificaciones anteriores, incluida la complejidad anatómica del nódulo de Ranvier, la distribución de los canales iónicos en el axón debajo de la vaina de mielina, las diferentes propiedades eléctricas de la vaina de mielina y el axolema, y la acomodación del posible flujo de corriente dentro el espacio periaxonal.^[78]^[79]^[80]^[81]^[82] Las representaciones anatómicas del área paranodal han permitido una evaluación más detallada de los efectos de la lesión cerebral traumática (TBI) en los axones mielinizados..^[83] Uno de los modelos anatómicamente más sofisticados incluye la representación de la compleja estructura de la vaina acuosa de las laminillas de mielina como una serie de laminillas paralelas interconectadas en un modelo de nervios motores..^[30]^[80]

Los modelos más nuevos también han considerado la distribución no uniforme de los canales iónicos en todo el axón [19,84,85,86,87,88,89,90].^[19]^[84]^[85]^[86]^[87]^[88]^[89]^[90] Más allá de los canales de iones, las bombas dependientes de energía y otros mecanismos de transporte de iones proporcionan objetivos terapéuticos importantes para una serie de trastornos neurológicos.^[91]^[92]^[93]En ese sentido, la regulación de los gradientes de iones transmembrana cuesta una energía significativa y en sí misma se convierte en una consideración importante (ver más abajo).^[94] Esto es especialmente cierto dado que el pequeño volumen de axones los hace propensos a cambios de concentración de iones que pueden impactar dramáticamente en las fuerzas impulsoras y pueden volverse problemáticos en modelos que asumen concentraciones intracelulares y extracelulares constantes. Pero los modelos recientes también se han ocupado de estos problemas (ver más abajo).

Todos los modelos antes mencionados se centran en simular el cambio en el potencial de membrana del axón, pero uno no necesariamente tiene acceso experimental a esa variable, lo que por supuesto complica los esfuerzos para comparar la simulación y los datos experimentales. De hecho, dado que los registros extracelulares son la principal fuente de datos electrofisiológicos de sujetos humanos, la descripción matemática del potencial de campo extracelular es de gran interés clínico. Las evaluaciones matemáticas basadas en las ecuaciones de Laplace y las transformadas de Fourier se utilizan para calcular estos potenciales (a veces denominados modelos de fuente lineal, por ejemplo,.^[82]^[95]

Modelado de mecanismos específicos

Más allá de modelar la función axonal normal, los modelos se pueden usar para explorar mecanismos particulares de disfunción axonal, especialmente cuando se combinan con resultados experimentales que podrían identificar mejor los mecanismos..^[96] Por ejemplo, Barrett and Barrett^[97]mostró que el potencial posterior despolarizante (DAP) es sensible a los cambios en las densidades de conductancia y los cambios capacitativos que pueden ocurrir durante la desmielinización. Se diseñó un modelo de Blight para la simulación de sus condiciones de grabación experimental.^[77]^[98] y representa un solo entrenudo con múltiples segmentos discretos y nodos y entrenudos adyacentes en segmentos de parámetros agrupados únicos. Este modelo incluyó canales K+ en el axolema del único entrenudo multisegmentado y trata el resto como puramente pasivo.

Sobre la base de este trabajo, con especial atención a los detalles anatómicos y electrofisiológicos, McIntyre et al.l.^[81] abordó el papel de la DAP y la poshiperpolarización (AHP) en el ciclo de recuperación: el patrón distintivo de fluctuación del umbral después de un potencial de acción único exhibido por los nervios humanos. Las simulaciones sugirieron roles distintos para los canales de Na+ y K+ activos y pasivos en ambos potenciales posteriores y propusieron que las diferencias en la forma de AP, la relación fuerza-duración y el ciclo de recuperación de las fibras nerviosas motoras y sensoriales pueden atribuirse a las diferencias cinéticas en las conductancias nodales de Na+. . Richardson y otrosl.^[99] también encontró que la alteración del modelo estándar de "aislante perfecto" es necesaria para reproducir DAP durante la estimulación de alta frecuencia.

La sensibilidad a la temperatura de los efectos de desmielinización también se ha investigado computacionalmente. Zlochiver^[100] modelaron la reflexión resonante persistente a través de una única placa de desmielinización focal y descubrieron que este efecto era sensible a la temperatura y al diámetro del axón. Todos estos ejemplos demostraron el poder de las simulaciones para examinar mecanismos específicos para explicar los fenómenos observados en la clínica y ofrecer orientación para futuras investigaciones.

Como se mencionó anteriormente, es probable que los distintos cambios en la función del axón manifiesten ciertos síntomas de ganancia o pérdida de función. Si uno pudiera reproducir esos cambios en un modelo computacional, los cambios de parámetros necesarios para convertir el modelo entre operación normal y anormal podrían usarse para predecir la patología subyacente. Idealmente, esto puede conducir a experimentos específicos en los que el canal iónico sospechoso, por ejemplo, se manipula directamente para ver si su alteración aguda es suficiente para reproducir o revertir ciertos cambios patológicos. Estudios recientes del laboratorio de Prescott ilustran este proceso..^[101]^[102] El éxito de estos estudios dependió de técnicas avanzadas, incluida la técnica de abrazadera dinámica, utilizada para cambiar entre patrones de picos normales y anormales y herramientas optogenéticas. El siguiente paso es vincular los cambios en la función del axón con los síntomas de la enfermedad (o sus correlatos conductuales en modelos animales).

En experimentos con el nervio auditivo, Tagoe y sus colegas^[103] demostraron que la pérdida de audición relacionada con cambios morfológicos en los paranodos y yuxtaparanodos, incluida la elongación del nervio auditivo alrededor de los nodos de Ranvier, puede resultar de la exposición a ruidos fuertes. Ampliando este trabajo, Hamann y sus colegas construyeron un modelo computacional para examinar los posibles mecanismos. Su modelo sugirió que es más probable que una disminución en la densidad de los canales de Na, en lugar de una redistribución de los canales de Na o K en general, sea responsable de la inhibición de la conducción asociada con la sobreexposición acústica..^[104] Este tándem modelo-experimento demuestra el potencial revelador de emparejar modelos computacionales con experimentos de laboratorio.

Con un modelo multicapa de axón mielinizado, Stephanova y sus colegas han tenido un éxito continuo en la identificación de posibles deficiencias anatómicas y fisiológicas que subyacen a varios síntomas y afecciones relacionadas con la desmielinización al hacer comparaciones con las mediciones de seguimiento del umbral de los pacientes, incluidas las latencias, la refractariedad (el aumento del umbral corriente durante el período refractario relativo), período refractario, supernormalidad y valores de electrotono de umbral, incluidas medidas de estímulo-respuesta, como la relación actual-umbrals.^[21]Por ejemplo, encontraron que la desmielinización sistemática internodal leve (ISD) es un indicador específico para CMT1A. La desmielinización sistemática paranodal leve (PSD) y la desmielinización sistemática paranodal (PISD) son indicadores específicos de CIPD y sus subtipos. Las desmielinizaciones focales severas, internodal y paranodal, paranodal-internodal (IFD y PFD, PIFD) son indicadores específicos de neuropatías desmielinizantes adquiridas como GBS y MMN [18] (ver Figura 1).

La desmielinización sistémica leve y la focal severa corresponden a neuropatías hereditarias (CMT1A) y adquiridas (CIDP, GBS y MMN) (tabla 1). También se encontró que el 70% de la desmielinización sistemática es insuficiente para causar síntomas y el 96% es necesario para el bloqueo de conducción en un solo ganglio [18]. Por lo tanto, existe un gran factor de seguridad para la desmielinización focal. Con su versión dependiente de la temperatura del modelo de la fibra nerviosa motora humana mielinizada, Stephanova y Daskalova^[105] demostraron que los potenciales electrotónicos en pacientes con CIDP tienen un alto riesgo de bloqueo durante la hipo e incluso hipertermia leve y sugieren mecanismos que involucran una mayor magnitud de los potenciales electrotónicos nodales polarizantes y internodales despolarizantes, el rectificador de entrada de K+ y las corrientes de K+ de fuga aumentan con la temperatura, y la la acomodación a la hiperpolarización de larga duración es mayor que a la despolarización.


Table 1 Correspondence between types of demyelination and diseases according to Stephanova and Dimitrov.^[18]
Type of Demyelination	Corresponding Disease (PNS)
Internodal systematic demyelination (ISD)	Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A)
Paranodal systematic demyelination (PSD)	Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)
Paranodal + internodal demyelination (PISD)	Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIPD) subtypes
Internodal focal demyelination (IFD)	Guillain-Barré (GBS)
Paranodal focal demyelination (PFD)	Multifocal Motor Neuropathy (MMN)
Paranodal + focal demyelination (PIFD)	Multifocal Motor Neuropathy (MMN)

Modelos simples y análisis dinámico no lineal

Dada la disociación temporal entre la manifestación de los síntomas y las tasas de desmielinización y remielinización, indudablemente ocurren procesos homeostáticos dentro de los axones, que incluyen la redistribución de canales iónicos en placas desmielinizadas..^[106]^[107] Pero dada la diversidad de canales iónicos expresados por diferentes axones y solo un conocimiento irregular de cómo cambian los niveles de expresión, la construcción de modelos detallados para investigar esos procesos homeostáticos es problemática. Especialmente bajo esas condiciones, los modelos altamente simplificados pueden ayudar a identificar los principios fundamentales, como lo ejemplifica el uso conjunto de los modelos HH y Morris-Lecar modificados [57,58]. Los resultados de esos estudios sugirieron una explicación simple para la amplitud de los síntomas encontrados durante la desmielinización al revelar que la proporción de Na+ a la conductancia de fuga de K+, g(Na)/g(L), actuó como un interruptor de cuatro vías que controlaba los patrones de excitabilidad que incluido fallo de propagación AP, propagación AP normal, AD y picos espontáneos.

Otros estudios con este modelo sugirieron el potencial de competencia o cooperación entre diferentes regiones de la misma neurona..^[59] La cooperación entre sitios remotos de picos ectópicos permite que la AD se inicie y se mantenga en diferentes lugares dentro de un solo axón, lo que proporciona una explicación convincente de las discontinuidades temporales y espaciales del dolor y otros síntomas que presentan los pacientes con EM. Sorprendentemente, en un estudio reciente de axones desmielinizados en un modelo de ratón con cuprizona, se observó evidencia experimental de una redistribución de los canales iónicos del nódulo de Ranvier, una mayor excitabilidad ectópica junto con AP propagados antidrómicamente desde la placa desmielinizada, así como un cambio compensatorio en la excitabilidad de las membranas proximales al soma. Todas estas observaciones coinciden o son consistentes con las predicciones del modelo computacional de Coggan y sus colegas e implican el éxito del enfoque computacional para guiar los estudios de laboratorio.

Además, estos modelos simplificados permitieron la aplicación de herramientas matemáticas para examinar los mecanismos no lineales mediante los cuales se inicia y finaliza la AD..^[57]^[58]^[59] El análisis de bifurcación reveló la biestabilidad subyacente de la excitabilidad del axón en condiciones patológicas, así como los factores que controlan la transición de un estado atractor a otro. AD, por ejemplo, requiere una corriente de entrada lenta que permite dos estados de atracción estables, uno correspondiente a la quiescencia y el otro a picos repetitivos (un ciclo límite). La terminación de AD fue explicada por la destrucción del atractor asociado con el spiking repetitivo. Esto ocurrió cuando la retroalimentación negativa ultralenta en forma de acumulación intracelular de Na+ provocó la destrucción del estado atractor del ciclo límite [58]. Otros estudios que utilizan análisis de bifurcación sugieren que los cambios en la concentración de iones pueden introducir dinámicas lentas que pueden ser importantes para comprender los resultados patológicos [94,109].^[94]^[108]

Modelado a Pequeñas Escalas

Los estudios mencionados anteriormente resaltan la importancia de los cambios en la concentración de iones, pero cada uno de ellos solo consideró esos cambios en una escala de curso relativamente. En comparación, el estudio de Lorpreore et al..^[109]abordó el abrumador problema de modelar la electrodifusión tridimensional de flujos iónicos en micro y nanodominios que rodean los canales iónicos en el nodo de Ranvier. En este modelo único, los flujos de iones se calculan mediante ecuaciones de Poisson-Nernst-Planck con técnicas de volumen finito. Los flujos y potenciales eléctricos se evaluaron dentro de vóxeles formados por una malla Delaunay-Voronoi del interior y exterior del axón cerca de la membrana. Es importante destacar que el algoritmo se validó y los resultados coincidieron con las predicciones del modelo de cable. La divergencia de las predicciones del modelo de cable en tamaños de clúster más pequeños reveló la importancia del propio campo eléctrico de cada canal.

El ejemplo anterior destaca el punto de que los modelos pueden simular más que canales iónicos y potencial de membrana. De hecho, los modelos pueden y deben profundizar en los mecanismos biofísicos como la electrodifusión y en las vías de señalización que, en última instancia, sirven para regular la función y la expresión de los canales iónicos. Un método prometedor llamado Teoría de Sistemas Bioquímicos (BST) puede ser útil en el futuro para preseleccionar los efectos de las drogas a nivel sistémico. Broome y Coleman^[110] demostró el poder de esta técnica mediante el modelado de varias vías bioquímicas en las neuronas asociadas con la muerte celular durante la EM, incluida la formación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, la dinámica del Ca2+, la formación del complejo de muerte, la liberación del factor apoptótico y las respuestas inflamatorias junto con tres estados diferentes: normal, EM enfermedad y tratamiento. A nivel atómico, se llevó a cabo un modelo computacional de la estructura de la proteína básica de mielina (MBP) porque las modificaciones postraduccionales de la MBP pueden contribuir a la desmielinización en la EM.^[111] Es importante comprender su estructura 3D para predecir los sitios de interacción con otras moléculas, pero es posible que nunca se pueda medir directamente una estructura cristalina para esta proteína. Este tipo de modelado puede, por lo tanto, representar una forma efectiva de predecir la estructura al combinar el conocimiento de la secuencia de aminoácidos con información de proteínas similares. El desafío y el verdadero poder del modelado radica en conectar mecanismos que operan a escalas muy diferentes, desde la estructura molecular hasta el sistema nervioso en su conjunto y más allá, para abordar cómo el sistema nervioso interactúa con el sistema inmunológico.

Modelos de Factores Inmunes. Si bien existen numerosos modelos computacionales del sistema inmunitario,^[112]los relacionados con la EM suelen modelar redes de interacción genética, representadas como conjuntos de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) o redes booleanas. Un modelo de biología de sistemas de un posible mecanismo celular de RRMS encontró una ruptura en la homeostasis de las células T efectoras (Teff) y reguladoras (Treg).^[113]^[114]Al cambiar los parámetros en el ciclo de retroalimentación Teff-Treg, bajo un estímulo externo estocástico continuo de antígenos, el modelo reprodujo recaídas inmunes espontáneas y aparentemente estocásticas. El daño irreversible de cada episodio se acumula con el tiempo. Las nuevas predicciones incluyen la sugerencia de que el momento de la inmunoterapia Treg en el ciclo de respuesta inmune es fundamental para determinar si la intervención es beneficiosa o perjudicial.

Modelos de disfunción mitocondrial. Como se mencionó anteriormente, la mielina permite una conducción AP más eficiente energéticamente a lo largo del axón. Las mayores demandas de energía que se imponen al axón desmielinizado representan otro desafío para la neurona afectada. Más allá de la pérdida de conducción saltatoria, existe una creciente evidencia de un papel fundamental de los astrocitos y oligodendrocitos en el suministro de energía a las neuronas y este proceso también ha sido objeto de modelado computacional..^[115]

Hay muchas formas en que la función mitocondrial puede salir mal y las vías compensatorias son igualmente complicadas..^[53]^[60]^[61]Por ejemplo, la disfunción mitocondrial puede tener sus raíces en la señalización de Ca2+ perturbada dentro de las mitocondrias, los gradientes de protones o la cadena de electrones interrumpidos, el desequilibrio de reducción-oxidación, así como las consecuencias de la disponibilidad reducida de ATP, a nivel local y global. Por ejemplo, se han utilizado modelos multiescala de corazón para relacionar la señalización mitocondrial alterada de Ca2+ con la arritmia [60]. Mediante el uso de modelos de redes mitocondriales, este estudio demostró cómo incluso un exceso de especies reactivas de oxígeno puede desencadenar un colapso del potencial de la membrana mitocondrial en toda la célula. Este es un excelente ejemplo de cómo un modelo computacional puede vincular procesos que ocurren en diferentes niveles, y son precisamente estos vínculos los que deben establecerse en el campo de las enfermedades desmielinizantes.

Eslabones perdidos y la necesidad de integración

Dentro del campo de las enfermedades desmielinizantes, los esfuerzos de modelado se han centrado tradicionalmente en modelos de axones destinados a explicar varios aspectos de la excitabilidad. Pero como se describió anteriormente, esos modelos han experimentado una tremenda evolución en complejidad. En el proceso, han comenzado a fusionarse modelos a diferentes escalas biológicas. Por ejemplo, los modelos ahora han comenzado a abordar la regulación de las concentraciones de iones y sus consecuencias para los cambios lentos de excitabilidad, el consumo de energía y la toxicidad. Será necesario un enfoque computacional para integrar etiologías paralelas y multifactoriales asociadas con el deterioro cognitivo, como la señalización del sistema inmunitario, el metabolismo energético, las interacciones de la materia gris y blanca y las redes genéticas .^[116] Estos esfuerzos continuos están comenzando a descubrir los amplios circuitos de retroalimentación interconectados que operan en una amplia gama de escalas espaciales y temporales. Dicho esto, tales esfuerzos aún están en su infancia y quedan grandes lagunas en el modelado de enfermedades desmielinizantes. Es más fácil describir lo que se ha modelado que lo que no. Sigue sin realizarse un modelo verdaderamente integrado que involucre múltiples tipos de células que aborde todos los factores etiológicos hipotéticos. Entre los objetivos inexplorados o poco explorados pero potencialmente útiles para el modelado se encuentran la patología de la materia gris, las capas acuosas de la vaina de mielina, el metabolismo energético y, quizás lo más importante, el modelado multiescala o integrado. Se debe reconocer que las herramientas necesarias existen en otros campos de estudio y, por lo tanto, se pueden aplicar fácilmente al estudio de las enfermedades de desmielinización.

Conclusiones

La función fisiológica normal del SNC o SNP se basa en una interacción altamente regulada de neuronas, glía, vasculatura y células inmunitarias. Este proceso abarca e integra numerosos componentes celulares y de señalización que producen un todo dinámico y computacional. Cuando alguna parte sale mal, todo el sistema se ve obligado a compensar. Incluso cuando la compensación logra rescatar las consecuencias más obvias de la desmielinización, es posible que ciertos procesos no vuelvan a un estado completamente normal, lo que puede generar problemas en escalas de tiempo más largas. Los síntomas resultantes son una mezcla confusa de cambios directos y compensatorios que evolucionan continuamente. La complejidad general ha demostrado ser intratable para una disección experimental eficiente. La aplicación de técnicas de modelado computacional representa un enfoque invaluable para ayudar a romper el callejón sin salida y generar una nueva era de comprensión y descubrimiento.

Expresiones de gratitud

Apoyo proporcionado por el premio al nuevo investigador de los institutos canadienses de investigación en salud y el premio al investigador temprano de Ontario (SAP). Agradecemos a Heiki Blum por su ayuda con la preparación de figuras.

Contribuciones del autor

Todos los autores contribuyeron a la redacción de este manuscrito. Las cifras fueron proporcionadas por Sven G. Meuth.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Información del artículo

Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21215–21236. Published online 2015 Sep 7. doi: 10.3390/ijms160921215 PMCID: PMC4613250 PMID: 26370960 Jay S. Coggan,1,* Stefan Bittner,2 Klaus M. Stiefel,1 Sven G. Meuth,2 and Steven A. Prescott3,4 Christoph Kleinschnitz, Academic Editor 1NeuroLinx Research Institute, La Jolla, CA 92039, USA; E-Mail: gro.xniloruen@sualk 2Department of Neurology, Institute of Physiology, Universitätsklinikum Münster, 48149 Münster, Germany; E-Mails: moc.kooltuo@renttib-nafets (S.B.); ed.retsneumku@htuem.nevs (S.G.M.) 3Neurosciences and Mental Health, the Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets 4Department of Physiology and the Institute of Biomaterials and Biomedical Engineering, University of Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada

Autor a quien debe dirigirse la correspondencia; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.

Received 2015 May 26; Accepted 2015 Aug 25. Copyright © 2015 by the authors; licensee MDPI, Basel, Switzerland. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos y condiciones de la licencia Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Los artículos de International Journal of Molecular Sciences se proporcionan aquí por cortesía del Instituto Multidisciplinario de Publicaciones Digitales (MDPI)

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-  | Title = Physiological Dynamics in Demyelinating Diseases: Unraveling Complex Relationships through Computer Modeling
+  | Title = Dinámica fisiológica en enfermedades desmielinizantes: desentrañar relaciones complejas a través del modelado por computadora
   | author1 = Jay S. Coggan
   | author2 = Stefan Bittner
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 Additional article information
-== Abstract ==
+== Abstracta ==
-Despite intense research, few treatments are available for most neurological disorders. Demyelinating diseases are no exception. This is perhaps not surprising considering the multifactorial nature of these diseases, which involve complex interactions between immune system cells, glia and neurons. In the case of multiple sclerosis, for example, there is no unanimity among researchers about the cause or even which system or cell type could be ground zero. This situation precludes the development and strategic application of mechanism-based therapies. We will discuss how computational modeling applied to questions at different biological levels can help link together disparate observations and decipher complex mechanisms whose solutions are not amenable to simple reductionism. By making testable predictions and revealing critical gaps in existing knowledge, such models can help direct research and will provide a rigorous framework in which to integrate new data as they are collected. Nowadays, there is no shortage of data; the challenge is to make sense of it all. In that respect, computational modeling is an invaluable tool that could, ultimately, transform how we understand, diagnose, and treat demyelinating diseases.
+A pesar de la intensa investigación, hay pocos tratamientos disponibles para la mayoría de los trastornos neurológicos. Las enfermedades desmielinizantes no son una excepción. Quizás esto no sea sorprendente considerando la naturaleza multifactorial de estas enfermedades, que implican interacciones complejas entre las células del sistema inmunitario, la glía y las neuronas. En el caso de la esclerosis múltiple, por ejemplo, no hay unanimidad entre los investigadores sobre la causa o incluso qué sistema o tipo de célula podría ser la zona cero. Esta situación impide el desarrollo y la aplicación estratégica de terapias basadas en mecanismos. Discutiremos cómo el modelado computacional aplicado a preguntas en diferentes niveles biológicos puede ayudar a vincular observaciones dispares y descifrar mecanismos complejos cuyas soluciones no son susceptibles de reduccionismo simple. Al hacer predicciones comprobables y revelar brechas críticas en el conocimiento existente, estos modelos pueden ayudar a dirigir la investigación y proporcionarán un marco riguroso en el que integrar nuevos datos a medida que se recopilan. Hoy en día, no hay escasez de datos; el desafío es darle sentido a todo. En ese sentido, el modelado computacional es una herramienta invaluable que podría, en última instancia, transformar la forma en que entendemos, diagnosticamos y tratamos las enfermedades desmielinizantes.
-Keywords: myelin, demyelination, multiple sclerosis, neurodegenerative disease, computational model, drug discovery
+Palabras clave: mielina, desmielinización, esclerosis múltiple, enfermedad neurodegenerativa, modelo computacional, descubrimiento de fármacos
-== Introduction ==
+== Introducción ==
-The nervous systems of vertebrates are often divided into grey and white matter based on their appearance and corresponding functional roles. While the grey matter consists largely of cell bodies and dendrites, white matter contains mostly axons and gets its name from the lipid membrane sheets called myelin that are wound tightly around those axons.<ref>Virchow R. Uber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1854;6:562–572. doi: 10.1007/BF02116709. [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Myelin originates from different classes of glial cells referred to as oligodendrocytes in the central nervous system (CNS) and Schwann cells in the peripheral nervous system (PNS).
+Los sistemas nerviosos de los vertebrados a menudo se dividen en materia gris y blanca según su apariencia y funciones funcionales correspondientes. Mientras que la materia gris se compone principalmente de cuerpos celulares y dendritas, la materia blanca contiene principalmente axones y recibe su nombre de las láminas de membrana lipídica llamadas mielina que se enrollan estrechamente alrededor de esos axones..<ref>Virchow R. Uber das ausgebreitete Vorkommen einer dem Nervenmark analogen Substanz in den tierischen Geweben. Virchows Arch. Pathol. Anat. 1854;6:562–572. doi: 10.1007/BF02116709. [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina se origina a partir de diferentes clases de células gliales denominadas oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el sistema nervioso periférico (SNP).
-The electrical insulation provided by the myelin sheets improves axonal function by increasing both the energy efficiency and conduction velocity of action potentials (APs). These two functions may have switched their relative importance during evolution.<ref>Stiefel K.M., Torben-Nielsen B., Coggan J.S. Proposed evolutionary changes in the role of myelin. Front. Neurosci. 2013;8 doi: 10.3389/fnins.2013.00202.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Myelin first appeared in the Ordovician (485 to 443 ma, or million years before the present) after the split of lamprey and hagfish ancestors from the remainder of the vertebrate lineages.<ref>Bullock T.H., Moore J.K., Fields R.D. Evolution of myelin sheaths: Both lamprey and hagfish lack myelin. Neurosci. Lett. 1984;48:145–148. doi: 10.1016/0304-3940(84)90010-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> With some interesting exceptions,<ref>Davis A.D., Weatherby T.M., Hartline D.K., Lenz P.H. Myelin-like sheaths in copepod axons. Nature. 1999;398:571–571. doi: 10.1038/19212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hartline D.K., Colman D.R. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr. Biol. 2007;17:R29–R35. doi: 10.1016/j.cub.2006.11.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> myelin or analogous structures are found in all vertebrates and is critical for the proper functioning of their nervous systems. The approximate time of the evolution of myelin can be deduced from the known time of divergence between chordates without (agnatha) and with (all other vertebrates) myelin.
+El aislamiento eléctrico proporcionado por las láminas de mielina mejora la función axonal al aumentar tanto la eficiencia energética como la velocidad de conducción de los potenciales de acción (AP). Estas dos funciones pueden haber cambiado su importancia relativa durante la evolución..<ref>Stiefel K.M., Torben-Nielsen B., Coggan J.S. Proposed evolutionary changes in the role of myelin. Front. Neurosci. 2013;8 doi: 10.3389/fnins.2013.00202.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina apareció por primera vez en el Ordovícico (485 a 443 ma, o millones de años antes del presente) después de la separación de los ancestros de la lamprea y el mixino del resto de los linajes de vertebrados..<ref>Bullock T.H., Moore J.K., Fields R.D. Evolution of myelin sheaths: Both lamprey and hagfish lack myelin. Neurosci. Lett. 1984;48:145–148. doi: 10.1016/0304-3940(84)90010-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Con algunas excepciones interesantes,<ref>Davis A.D., Weatherby T.M., Hartline D.K., Lenz P.H. Myelin-like sheaths in copepod axons. Nature. 1999;398:571–571. doi: 10.1038/19212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hartline D.K., Colman D.R. Rapid conduction and the evolution of giant axons and myelinated fibers. Curr. Biol. 2007;17:R29–R35. doi: 10.1016/j.cub.2006.11.042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mielina o estructuras análogas se encuentran en todos los vertebrados y es fundamental para el correcto funcionamiento de sus sistemas nerviosos. El tiempo aproximado de la evolución de la mielina se puede deducir del tiempo conocido de divergencia entre cordados sin (agnatha) y con (todos los demás vertebrados) mielina.
-The myelin wrapping is interrupted by regularly spaced, un-myelinated stretches known as the nodes of Ranvier. Myelin speeds up conduction by restricting transmembrane charge flow through ion channels located within the nodes. Within the so-called internodes, current flows down the axon with little of it passing across the insulated cell membrane. The AP is regenerated at each node where the density of voltage-gated sodium and potassium channels is very high. This process is called “saltatory conduction” since the AP seems to jump from node to node. Disruptions in this rapid-fire communications system can be associated with an array of nervous systems dysfunctions.<ref>Arancibia-Carcamo I.L., Attwell D. The node of ranvier in CNS pathology. Acta Neuropathol. 2014;128:161–175. doi: 10.1007/s00401-014-1305-z.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La envoltura de mielina se ve interrumpida por tramos no mielinizados, espaciados regularmente, conocidos como nódulos de Ranvier. La mielina acelera la conducción al restringir el flujo de carga transmembrana a través de los canales iónicos ubicados dentro de los nódulos. Dentro de los llamados entrenudos, la corriente fluye por el axón y muy poca pasa a través de la membrana celular aislada. El AP se regenera en cada nodo donde la densidad de los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje es muy alta. Este proceso se denomina “conducción saltatoria” ya que el PA parece saltar de nodo en nodo. Las interrupciones en este sistema de comunicaciones de fuego rápido pueden estar asociadas con una serie de disfunciones del sistema nervioso..<ref>Arancibia-Carcamo I.L., Attwell D. The node of ranvier in CNS pathology. Acta Neuropathol. 2014;128:161–175. doi: 10.1007/s00401-014-1305-z.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-In several regards, axons appear to operate at physical limits. One interesting example is that the size of axons seems to be constrained by the thermal noise intrinsic to ion channel proteins; any axon thinner than 0.1 μm would be useless for information transfer due to its high noise levels.<ref>Faisal A.A., White J.A., Laughlin S.B. Ion-channel noise places limits on the miniaturization of the brain’s wiring. Curr. Biol. 2005;15:1143–1149. doi: 10.1016/j.cub.2005.05.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Intriguingly, 0.1 μm is also roughly the smallest axon diameter observed in nervous systems [7]. This and similar findings suggest that axons and their substructures are finely tuned biological devices, but that tuning can evidently be disrupted under pathological conditions.<ref>Babbs C.F., Riyi S. Subtle paranodal injury slows impulse conduction in a mathematical model of myelinated axons. PLoS ONE. 2013;8:e67767. doi: 10.1371/journal.pone.0067767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+En varios aspectos, los axones parecen operar en límites físicos. Un ejemplo interesante es que el tamaño de los axones parece estar limitado por el ruido térmico intrínseco a las proteínas del canal iónico; cualquier axón de menos de 0,1 μm sería inútil para la transferencia de información debido a sus altos niveles de ruido.<ref>Faisal A.A., White J.A., Laughlin S.B. Ion-channel noise places limits on the miniaturization of the brain’s wiring. Curr. Biol. 2005;15:1143–1149. doi: 10.1016/j.cub.2005.05.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Curiosamente, 0,1 μm es también aproximadamente el diámetro de axón más pequeño observado en los sistemas nerviosos [7]. Este y otros hallazgos similares sugieren que los axones y sus subestructuras son dispositivos biológicos finamente sintonizados, pero que la sintonía evidentemente puede verse interrumpida en condiciones patológicas..<ref>Babbs C.F., Riyi S. Subtle paranodal injury slows impulse conduction in a mathematical model of myelinated axons. PLoS ONE. 2013;8:e67767. doi: 10.1371/journal.pone.0067767. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Demyelination sets in motion functional changes that are important for clinical features but which are not readily explained by immunological or radiological changes. Location of a plaque predicts what system will be affected (motor vs. sensory, visual vs. tactile) but not how it will be affected. This highlights the importance of assessing function (in addition to structure) and how it changes following demyelination. After introducing demyelinating diseases, we will discuss how the clinical manifestations of those diseases reflect diverse pathological changes in axon function. We will argue that understanding those changes and fully capitalizing on that understanding for diagnostic and therapeutic purposes can benefit enormously from computational modeling.
+La desmielinización pone en marcha cambios funcionales que son importantes para las características clínicas pero que no se explican fácilmente por cambios inmunológicos o radiológicos. La ubicación de una placa predice qué sistema se verá afectado (motor frente a sensorial, visual frente a táctil), pero no cómo se verá afectado. Esto destaca la importancia de evaluar la función (además de la estructura) y cómo cambia después de la desmielinización. Después de presentar las enfermedades desmielinizantes, discutiremos cómo las manifestaciones clínicas de esas enfermedades reflejan diversos cambios patológicos en la función del axón. Argumentaremos que la comprensión de esos cambios y la capitalización total de esa comprensión con fines diagnósticos y terapéuticos pueden beneficiarse enormemente del modelado computacional.
-== Demyelinating Diseases ==
+== Enfermedades desmielinizantes ==
-[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figure 1: Demyelinating disorders of the peripheral nervous system (PNS). ('''A''') Primary demyelinating polyneuropathies and ('''B''') Polyneuropathies with axon damage. Abbreviations: CMT 1, 2 and 4: Charcot-Marie-Tooth disease; CMTX: X-linked Charcot-Marie-Tooth disease; HNPP: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies; AIDP: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; GBS: Guillain-Barré syndrome. CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance; POEMS: polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy or edema M-protein and skin abnormalities; HSAN I–IV: hereditary sensory and autonomic neuropathy.|500x500px]]There are a large number of demyelinating diseases affecting both the PNS (Figure 1) and CNS (Figure 2). The etiologies are heterogeneous, ranging from genetic disorders to metabolic, infectious or autoimmune mechanisms. Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent of these disorders, with an estimated 3 million patients worldwide. Its underlying cause is uncertain but is thought to involve genetic predisposition to environmental agents<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and can involve immunological, responsiveness to trauma, biophysical, genetic and/or metabolic components.<ref name=":1" /> The symptoms and lesions must be multiple in both time and space. That is, there must be multiple episodes in time, involving disconnected parts of the central nervous system. It is not clear whether inflammatory demyelination is a primary or secondary event within the disease process.<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Most treatments target the immune system or the blood-brain barrier, but managing neurological symptoms through modulation of axonal excitability also plays an important role (see below).
+[[File:Jay S. Coggan1.jpeg|thumb|Figura 1: Trastornos desmielinizantes del sistema nervioso periférico (SNP). ('''A''') Polineuropatías desmielinizantes primarias y ('''B''') Polineuropatías con daño axonal. Abreviaturas: CMT 1, 2 y 4: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; CMTX: enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X; HNPP: neuropatía hereditaria con tendencia a parálisis por presión; AIDP: polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda; SGB: Síndrome de Guillain-Barré. CIDP: polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; MGUS: gammapatía monoclonal de significado indeterminado; POEMAS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía o edema M-proteína y anomalías cutáneas; HSAN I-IV: neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria.|500x500px]]Hay un gran número de enfermedades desmielinizantes que afectan tanto al SNP (Figura 1) como al SNC (Figura 2). Las etiologías son heterogéneas y van desde trastornos genéticos hasta mecanismos metabólicos, infecciosos o autoinmunitarios. La esclerosis múltiple (EM) es el más prevalente de estos trastornos, con un estimado de 3 millones de pacientes en todo el mundo. Su causa subyacente es incierta, pero se cree que implica una predisposición genética a los agentes ambientales.<ref name=":0">Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Annu. Rev. Neurosci. 2008;31:247–69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":1">Compston A., Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>y puede involucrar componentes inmunológicos, de respuesta al trauma, biofísicos, genéticos y/o metabólicos.<ref name=":1" />Los síntomas y lesiones deben ser múltiples tanto en el tiempo como en el espacio. Es decir, debe haber múltiples episodios en el tiempo, involucrando partes desconectadas del sistema nervioso central. No está claro si la desmielinización inflamatoria es un evento primario o secundario dentro del proceso de la enfermedad..<ref name=":0" /><ref>Ostermann P.O., Westerberg C.E. Paroxysmal attacks in multiple sclerosis. Brain. 1975;98:189–202. doi: 10.1093/brain/98.2.189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Twomey J.A., Espir M.L. Paroxysmal symptoms as the first manifestations of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1980;43:296–304. doi: 10.1136/jnnp.43.4.296. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La mayoría de los tratamientos tienen como objetivo el sistema inmunitario o la barrera hematoencefálica, pero el control de los síntomas neurológicos a través de la modulación de la excitabilidad axonal también juega un papel importante (ver más abajo).
-[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figure 2: Demyelinating disorders of the central nervous system (CNS). Abbreviations: MS: multiple sclerosis; ADEM: acute disseminated encephalomyelitis; HIV: human immunodeficiency virus; PML: progressive multifocal leukoencephalopathy; HTLV-1: human T-lymphotropic virus 1; PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome.]]
+[[File:Jay S. Coggan 2.jpeg|left|thumb|Figura 2: Trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC). Abreviaturas: MS: esclerosis múltiple; ADEM: encefalomielitis aguda diseminada; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; HTLV-1: virus linfotrópico T humano 1; PRES: síndrome de encefalopatía posterior reversible.]]
-=== Clinical Assessment of Multiple Sclerosis ===
+=== Evaluación clínica de la esclerosis múltiple ===
-Symptoms are diverse and can occur in all combinations within an individual patient. Diagnosis requires that there must be multiple lesions and symptomatic episodes over time, involving disconnected parts of the CNS. Furthermore, symptoms tend to be poorly correlated with radiological measures. In the great majority of cases, individual clinical characteristics do not correlate well with MRI findings, especially for cerebral lesions.<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This clinico-radiologic dissociation begs for better theoretical understanding of demyelination symptoms and the underlying biophysical changes that accompany them, which of course raises the question of what exactly happens to the affected axons.
+Los síntomas son diversos y pueden ocurrir en todas las combinaciones dentro de un paciente individual. El diagnóstico requiere que haya múltiples lesiones y episodios sintomáticos a lo largo del tiempo, involucrando partes desconectadas del SNC. Además, los síntomas tienden a estar mal correlacionados con las medidas radiológicas. En la gran mayoría de los casos, las características clínicas individuales no se correlacionan bien con los hallazgos de la resonancia magnética, especialmente para las lesiones cerebrales..<ref>Seewann A., Vrenken H., van der Valk P., Blezer E.L., Knol D.L., Castelijns J.A., Polman C.H., Pouwels P.J., Barkhof F., Geurts J.J. Diffusely abnormal white matter in chronic multiple sclerosis: Imaging and histopathologic analysis. Arch. Neurol. 2009;66:601–609. doi: 10.1001/archneurol.2009.57. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ceccarelli A., Bakshi R., Neema M. MRI in multiple sclerosis: A review of the current literature. Curr. Opin. Neurol. 2012;25:402–409. doi: 10.1097/WCO.0b013e328354f63f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":2">Moore J.W., Joyner R.W., Brill M.H., Waxman S.D., Najar-Joa M.  Simulations of conduction in uniform myelinated fibers. Relative sensitivity to changes in nodal and internodal parameters. Biophys. J. 1978;21:147–160. doi: 10.1016/S0006-3495(78)85515-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Esta disociación clínico-radiológica exige una mejor comprensión teórica de los síntomas de desmielinización y los cambios biofísicos subyacentes que los acompañan, lo que por supuesto plantea la pregunta de qué sucede exactamente con los axones afectados.
-Symptoms are often intermittent and can include both loss-of-function (negative symptoms such as numbness, muscle weakness, tingling, blindness, incontinence, loss of sexual function, loss of balance, slurred speech, constipation, disabling fatigue, depression, cognitive dysfunction, inability to swallow, gait disruption and loss of breathing control) and gain-of-function (positive symptoms such as spasms, spasticity, cramps, pain, blurred or double vision, urinary urgency or hesitancy, nausea, among others).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> Early differential diagnostic criteria include Lhermitte’s sign (neck flexion-related sensations) and Uhthoff’s phenomenon (temperature-dependent worsening of symptoms). The differential diagnosis of MS closely follows the McDonald criteria.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Los síntomas a menudo son intermitentes y pueden incluir pérdida de función (síntomas negativos como entumecimiento, debilidad muscular, hormigueo, ceguera, incontinencia, pérdida de la función sexual, pérdida del equilibrio, dificultad para hablar, estreñimiento, fatiga incapacitante, depresión, disfunción cognitiva , incapacidad para tragar, alteración de la marcha y pérdida del control de la respiración) y ganancia de función (síntomas positivos como espasmos, espasticidad, calambres, dolor, visión borrosa o doble, urgencia o vacilación urinaria, náuseas, entre otros).<ref>Waxman S.G., Kocsis J.D., Stys P.K.  The Axon: Structure, Function and Pathophysiology. Oxford University Press; New York, NY, USA: 1995. [Google Scholar]</ref> Los primeros criterios de diagnóstico diferencial incluyen el signo de Lhermitte (sensaciones relacionadas con la flexión del cuello) y el fenómeno de Uhthoff (empeoramiento de los síntomas dependiente de la temperatura). El diagnóstico diferencial de la EM sigue de cerca los criterios de McDonald.<ref>Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B., Clanet M., Cohen J.A., Filippi M., Fujihara K., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann. Neurol. 2011;69:292–302. doi: 10.1002/ana.22366. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-In human diagnostic studies of visual, sensory or motor evoked potentials (VEP, SEP, MEP), only latency or conduction velocity can be measured accurately (with approximately 30%–40% variations between different laboratories). But these measures give little clue about underlying mechanisms that involve conduction slowing or block, or morphological or functional factors such as branching, demyelination, remyelination, axonal tapering (decrease in cross-sectional area), attenuation or regrowth, temperature-related changes in conduction, or malpolarization (hyper or hypo). Nonetheless, the type of demyelinating lesion can yield clues regarding etiology and therefore guide treatment; for example, genetic factors seem to more strongly correlate to internodal disease processes and immunological dysfunctions cause paranodal abnormalities.<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
+En los estudios de diagnóstico en humanos de potenciales evocados visuales, sensoriales o motores (VEP, SEP, MEP), solo se puede medir con precisión la latencia o la velocidad de conducción (con variaciones de aproximadamente 30% a 40% entre diferentes laboratorios). Pero estas medidas dan poca pista sobre los mecanismos subyacentes que involucran el enlentecimiento o el bloqueo de la conducción, o factores morfológicos o funcionales tales como ramificación, desmielinización, remielinización, afinamiento axonal (disminución del área transversal), atenuación o rebrote, cambios en la conducción relacionados con la temperatura. , o malpolarización (hiper o hipo). No obstante, el tipo de lesión desmielinizante puede dar pistas sobre la etiología y, por tanto, orientar el tratamiento; por ejemplo, los factores genéticos parecen estar más fuertemente correlacionados con los procesos de enfermedad internodal y las disfunciones inmunológicas causan anomalías paranodales..<ref name=":3">Stephanova D.I., Dimitrov B.  Computational Neuroscience: Simulated Demyelinating Neuropathies and Neuronopathies. CRC Press; Boca Raton, FL, USA: 2013.  [Google Scholar]</ref>
-A number of tests are routinely used to assess the neural function. In electroneurography, a brief electrical stimulus is applied to a peripheral nerve at an anatomically predefined position in order to measure the latency and amplitude of the compound action potential at another location along the nerve. Results need to be interpreted in combination with clinical findings and tests (e.g., electromyography) but, importantly, different diseases exhibit different patterns of electroneurographic changes. This is important not only for diagnostic purposes but can also point to specific pathological changes in axon function which could, in turn, help guide the choice of therapy (if the axon pathobiology were understood; see below). Using threshold tracking, excitability has been measured in humans for the several peripheral demyelinating diseases including Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A (CMT1A), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS) and multifocal motor neuropathy (MMN).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The challenge lies in interpreting those observations. To this end, the group of Stephanova has simulated progressively greater degrees of systematic and focal demyelination of motor fibers to try to explain the observed physiological changes<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (see Modeling section below).
+Una serie de pruebas se utilizan de forma rutinaria para evaluar la función neural. En la electroneurografía, se aplica un breve estímulo eléctrico a un nervio periférico en una posición predefinida anatómicamente para medir la latencia y la amplitud del potencial de acción compuesto en otra ubicación a lo largo del nervio. Los resultados deben interpretarse en combinación con los hallazgos y las pruebas clínicas (p. ej., electromiografía) pero, lo que es más importante, las diferentes enfermedades exhiben diferentes patrones de cambios electroneurográficos. Esto es importante no solo para fines de diagnóstico, sino que también puede indicar cambios patológicos específicos en la función del axón que, a su vez, podrían ayudar a guiar la elección de la terapia (si se entendiera la patobiología del axón; ver más abajo). Mediante el seguimiento del umbral, se midió la excitabilidad en humanos para varias enfermedades desmielinizantes periféricas, incluida la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A), la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), el síndrome de Guillain-Barré (GBS) y la neuropatía motora multifocal (MMN).<ref name=":4">Bostock H., Baker M., Reid G. Changes in excitability of human motor axons underlying post-ischaemic fasciculations: Evidence for two stable states. J. Physiol. 1991;441:537–557. doi: 10.1113/jphysiol.1991.sp018766.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Mogyoros I., Kiernan M.C., Burke D., Bostock H. Strength-duration properties of sensory and motor axons in amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 1998;121:851–859. doi: 10.1093/brain/121.5.851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":5">Kiernan M.C., Burke D., Andersen K.V., Bostock H. Multiple measures of axonal excitability: A new approach in clinical testing. Muscle Nerve. 2000;23:399–409. doi: 10.1002/(SICI)1097-4598(200003)23:3<399::AID-MUS12>3.0.CO;2-G. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Cappelen-Smith C., Kuwabara S., Lin C.S., Mogyoros I., Burke D. Membrane properties in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Brain. 2001;124:2439–2447. doi: 10.1093/brain/124.12.2439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Kuwabara S., Ogawara K., Sung J.Y., Mori M., Kanai K., Hattori T., Yuki N., MLin C.S., Burke D., Bostock H. Differences in membrane properties of axonal and demyelinating Guillain-Barré syndromes. Ann. Neurol. 2002;52:180–187. doi: 10.1002/ana.10275. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Nodera H., Bostock H., Kuwabara S., Sakamoto T., Asanuma K., Jia-Ying S., Ogawara K., Hattori N., Hirayama M., Sobue G., et al. Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Brain. 2004;127:203–211. doi: 10.1093/brain/awh020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Sung M.H., Simon R. In silico simulation of inhibitor drug effects on nuclear factor-κB pathway dynamics. Mol. Pharmacol. 2004;66:70–75. doi: 10.1124/mol.66.1.70. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El desafío radica en interpretar esas observaciones. Para ello, el grupo de Stephanova ha simulado progresivamente mayores grados de desmielinización sistemática y focal de las fibras motoras para intentar explicar los cambios fisiológicos observados<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Differences in potentials and excitability properties in simulated cases of demyelinating neuropathies. Part III. Paranodal internodal demyelination. Clin. Neurophysiol. 2005;116:2334–2341. doi: 10.1016/j.clinph.2005.07.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M.S. Differences between the channels, currents and mechanisms of conduction slowing/block and accommodative processes in simulated cases of focal demyelinating neuropathies. Eur. Biophys. J. 2008;37:829–842. doi: 10.1007/s00249-008-0284-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S. Simulating mild systematic and focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. J. Integr. Neurosci. 2006;5:595–623. doi: 10.1142/S0219635206001331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Daskalova M., Alexandrov A.S. Channels, currents and mechanisms of accommodative processes in simulated cases of systematic demyelinating neuropathies. Brain Res. 2007;1171:138–151. doi: 10.1016/j.brainres.2007.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":6">Stephanova D.I., Krustev S.M., Negrev N., Daskalova M. The myelin sheath aqueous layers improve the membrane properties of simulated chronic demyelinating neuropathies. J. Integr. Neurosci. 2011;10:105–120. doi: 10.1142/S0219635211002646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Stephanova D.I., Alexandrov A.S., Kossev A., Christova L. Simulating focal demyelinating neuropathies: Membrane property abnormalities. Biol. Cybern. 2007;96:195–208. doi: 10.1007/s00422-006-0113-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> (ver la sección Modelado a continuación).
-=== Involvement of Cell Bodies ===
+=== Participación de los cuerpos celulares ===
-Progression from relapsing-remitting MS (RRMS) to the secondary progressive MS (SPMS) is associated with greater involvement of grey matter pathology, although axonal/grey matter involvement can be observed already in early disease stages.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Damage to the grey matter is regarded as the underlying mechanism of disease progression and permanent disability in MS patients, and is measured by loss of brain parenchymal fraction or brain volume by MRI or clinically by progression on the expanded disability status scale (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Transition from RRMS to SPMS is foreboding for the lack of therapeutics to combat the exacerbated physical and cognitive deterioration that most SPMS patients face.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La progresión de la EM remitente-recurrente (EMRR) a la EM progresiva secundaria (SPMS) se asocia con una mayor afectación de la patología de la materia gris, aunque la afectación axonal/de la materia gris ya se puede observar en las primeras etapas de la enfermedad.<ref>Bø L., Geurts J.J., Mörk S.J., van der Valk P. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006;183:48–50. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00615.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Geurts J.J., Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7:841–851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zivadinov R., Pirko I. Advances in understanding gray matter pathology in multiple sclerosis: Are we ready to redefine disease pathogenesis? BMC Neurol. 2012;12 doi: 10.1186/1471-2377-12-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Popescu B.F., Lucchinetti C.F. Pathology of demyelinating diseases. Annu. Rev. Pathol. 2012;7:185–217. doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-132443.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El daño a la sustancia gris se considera el mecanismo subyacente de la progresión de la enfermedad y la discapacidad permanente en los pacientes con EM, y se mide por la pérdida de la fracción parenquimatosa cerebral o el volumen cerebral por resonancia magnética o clínicamente por la progresión en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS).<ref>Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Nefzger M.D., Auth T.L., Kurland L.T. Studies on the natural history of multiple sclerosis: V. Long-term survival in young men. Arch. Neurol. 1970;22:215–225. doi: 10.1001/archneur.1970.00480210025003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La transición de RRMS a SPMS es un presagio por la falta de terapias para combatir el deterioro físico y cognitivo exacerbado que enfrentan la mayoría de los pacientes con SPMS.<ref name=":0" /><ref>Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology. 1991;41:685–691. doi: 10.1212/WNL.41.5.685. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-==== Treatment ====
+==== Tratamiento ====
-The main interventions for MS involve modulation of the immune response with, for example, methly-prednisolone, interferon betas, glatiramer acetate or fingolimod, or by preventing inflammatory cells from crossing the BBB (monoclonal antibodies e.g., Tysabri (anti α4-integrin, Natalizumab)). Very recently the first two oral agents (fumarate and teriflunomide) as well as the anti-CD52 directed antibody Natalizumab where approved for treatment of RRMS, which can be successfully treated by first-line therapies like interferons, glatiramer acetate, or fingolimod, or by second-line therapies, but progressive forms (PPMS, SPMS) still represent an unmet biomedical need.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anti-neoplastics are used in extremely advanced or difficult cases.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
+Las principales intervenciones para la EM implican la modulación de la respuesta inmunitaria con, por ejemplo, metilprednisolona, interferón beta, acetato de glatiramer o fingolimod, o evitando que las células inflamatorias crucen la BHE (anticuerpos monoclonales, p. ej., Tysabri (anti α4-integrina, Natalizumab )). Muy recientemente, los dos primeros agentes orales (fumarato y teriflunomida), así como el anticuerpo dirigido anti-CD52 Natalizumab, fueron aprobados para el tratamiento de la EMRR, que puede tratarse con éxito con terapias de primera línea como interferones, acetato de glatiramer o fingolimod, o con terapias de segunda línea, pero las formas progresivas (PPMS, SPMS) aún representan una necesidad biomédica no cubierta.<ref>Meuth S.G., Bittner S., Ulzheimer J.C., Kleinschnitz C., Kieseier B.C., Wiendl H. Therapeutic approaches to multiple sclerosis: An update on failed, interrupted, or inconclusive trials of neuroprotective and alternative treatment strategies. BioDrugs. 2010;24:317–330. doi: 10.2165/11537190-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Los antineoplásicos se utilizan en casos extremadamente avanzados o difíciles.<ref>Goldenberg M.M. Multiple sclerosis review. Pharm. Ther. 2012;37:137–139.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref>
-Disease-modifying drugs are critical for stopping or at least attenuating the demyelination process, but so too is it critical to manage the symptoms arising from whatever demyelination has already occurred. Ion channel modulation is increasingly promising with the advent of new ion channel blockers such as Ampyra (K-channel blockade).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Potassium channel blockade is intended to enhance axon excitability. The problem is that such interventions, while effective in treating negative symptoms and restoring function, tend to exacerbate positive symptoms.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Conversely, treating positive symptoms such as spasms with anti-epileptics like carbamazepine, for example, can exacerbate negative symptoms.<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> In fact, blocking Na+ channels not only reduces positive symptoms, it may also be neuroprotective (because Na+ accumulation causes Na+/Ca2+ exchange mechanisms to load neurons with Ca2+, which is excitotoxic)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figure 3) but these benefits come at the expense of negative symptoms. Therefore, and especially in a patient exhibiting a mixture of positive and negative symptoms, treatment options are restricted.
+Los medicamentos modificadores de la enfermedad son fundamentales para detener o al menos atenuar el proceso de desmielinización, pero también lo es controlar los síntomas que surgen de cualquier desmielinización que ya haya ocurrido. La modulación de canales iónicos es cada vez más prometedora con la llegada de nuevos bloqueadores de canales iónicos como Ampyra (bloqueo de canales K).<ref>Göbel K., Wedell J.H., Herrmann A.M., Wachsmuth L., Pankratz S., Bittner S., Budde T., Kleinschnitz C., Faber C., Wiendl H., et al. 4-Aminopyridine ameliorates mobility but not disease course in an animal model of multiple sclerosis. Exp. Neurol. 2013;248:62–71. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.05.016.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Krishnan A.V., Kiernan M.C. Sustained-release fampridine and the role of ion channel dysfunction in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:385–391. doi: 10.1177/1352458512463769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El bloqueo de los canales de potasio está destinado a mejorar la excitabilidad de los axones. El problema es que tales intervenciones, si bien son efectivas para tratar los síntomas negativos y restaurar la función, tienden a exacerbar los síntomas positivos.<ref>Bowe C.M., Kocsis J.D., Targ E.F., Waxman S.G. Physiological effects of 4-aminopyridine on demyelinated mammalian motor and sensory fibers. Ann. Neurol. 1987;22:264–268. doi: 10.1002/ana.410220212. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Por el contrario, el tratamiento de los síntomas positivos, como los espasmos, con antiepilépticos como la carbamazepina, por ejemplo, puede exacerbar los síntomas negativos..<ref>Sakurai M., Kanazawa I. Positive symptoms in multiple sclerosis: Their treatment with sodium channel blockers, lidocaine and mexiletine. J. Neurol. Sci. 1999;162:162–168. doi: 10.1016/S0022-510X(98)00322-0. [PubMed] </ref> De hecho, el bloqueo de los canales de Na+ no solo reduce los síntomas positivos, sino que también puede ser neuroprotector (porque la acumulación de Na+ hace que los mecanismos de intercambio de Na+/Ca2+ carguen las neuronas con Ca2+, que es excitotóxico)<ref>Mattson M.P., Guthrie P.B., Kater S.B. A role for Na+-dependent Ca2+extrusion in protection against neuronal excitotoxicity. FASEB J. 1989;3:2519–2526. [PubMed] [Google Scholar]</ref> (Figura 3), pero estos beneficios se obtienen a expensas de los síntomas negativos. Por lo tanto, y especialmente en un paciente que presenta una mezcla de síntomas positivos y negativos, las opciones de tratamiento son restringidas.
-[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mechanisms of demyelination-related Neurodegeneration. Demyelination can result prorgressively in ionic disequilibria, energy crisis, conduction block and eventually neurodegeneration. ('''A''') a normal node of Ranvier with juxtaparanodal, paranodal and nodal regions intact, depicting <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>ions flowing through their respective channels with mitochondria supplying the ATP for energy-dependent <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases that re-establish the ion gradients depleted by ion flux through channels. Numerous different ion channels are present in the axon but only a small subset is depicted here; ('''B''') partial demyelination results in dispersal of nodal ion channels, energy insufficiency and disequilibria of ion gradients; ('''C''') complete demyelination can result in conduction block and axonal degeneration due to the accumulation of intracelluar <math>Ca^+</math> that results from energy crisis and disruption of ionic balances. Abbreviations: <math>K_v1</math>: potassium channel type 1; <math>Na_{v}1.6</math> and <math>Na_{v}1.2</math>: sodium channel types 1.6 and 1.2; <math>Na^+,Ca^+</math> Exchanger: <math>Na^+,Ca^+</math> exchange pump; <math>Na^+,K^+ ATP</math>ase: ATP (energy)-dependent <math>Na^+,K^+</math> exchange pump; CASPR1: contactin-associated protein 1 (interaction molecule between myelinating cell with axon); <math>NF55</math>: neurofascin 155 (predominant interaction molecule between myelin and axon at paranodal axo-glial junction).]]
+[[File:Jay S. Coggan 3.jpeg|center|thumb|600x600px|Mecanismos de la neurodegeneración relacionada con la desmielinización. La desmielinización puede resultar progresivamente en desequilibrios iónicos, crisis energética, bloqueo de conducción y eventualmente neurodegeneración. '''(A''') un nódulo normal de Ranvier con regiones yuxtaparanodal, paranodal y ganglionar intactas, que representa <math>Na^+,K^+,Ca^+</math>iones que fluyen a través de sus respectivos canales con mitocondrias que suministran ATP para energía dependiente <math>Na^+,K^+ ATP</math>ases que restablecen los gradientes de iones agotados por el flujo de iones a través de los canales. Numerosos canales iónicos diferentes están presentes en el axón, pero aquí solo se representa un pequeño subconjunto; ('''B''') la desmielinización parcial da como resultado la dispersión de los canales iónicos nodales, la insuficiencia energética y los desequilibrios de los gradientes iónicos; ('''C''') la desmielinización completa puede resultar en bloqueo de conducción y degeneración axonal debido a la acumulación de intracelular <math>Ca^+</math>que resulta de la crisis energética y la interrupción de los equilibrios iónicos. Abreviaturas: <math>K_v1</math>: canal de potasio tipo 1;; <math>Na_{v}1.6</math> and <math>Na_{v}1.2</math>: canales de sodio tipos 1.6 y 1.2;; <math>Na^+,Ca^+</math> Intercambiador: <math>Na^+,Ca^+</math> cambio de bomba; <math>Na^+,K^+ ATP</math>asa: dependiente de ATP (energía)<math>Na^+,K^+</math> cambio de bomba; CASPR1: proteína asociada a contactina 1 (molécula de interacción entre célula mielinizante con axón); <math>NF55</math>: neurofascina 155 (molécula de interacción predominante entre la mielina y el axón en la unión axoglial paranodal).]]
-The above discussion raises the important point that although much ado has been made about immune mechanisms, their connection with clinical changes is largely correlational. One must consider the intermediary effects on axonal function, namely the primary and secondary (compensatory) changes in axon excitability, in order to appreciate how neurological function is altered. Those changes are not simple and direct consequences of demyelination but, instead, suggest that axonal physiology itself changes in response to demyelination. Some of those changes are adaptive whereas others are maladaptive, or perhaps adaptive changes can become maladaptive as the situation (myelination status) evolves. If changes in axonal physiology dictate the manifestation of various symptoms, then symptom management will largely fall on treatments that aim to manipulate axon physiology. Strategically developing such treatments require a deep, mechanistic understanding of axonal excitability and its regulation.
+La discusión anterior plantea el punto importante de que, aunque se ha hablado mucho sobre los mecanismos inmunitarios, su conexión con los cambios clínicos es en gran parte correlacional. Se deben considerar los efectos intermedios sobre la función axonal, es decir, los cambios primarios y secundarios (compensatorios) en la excitabilidad del axón, para apreciar cómo se altera la función neurológica. Esos cambios no son consecuencias simples y directas de la desmielinización sino que, en cambio, sugieren que la fisiología axonal misma cambia en respuesta a la desmielinización. Algunos de esos cambios son adaptativos mientras que otros son desadaptativos, o quizás los cambios adaptativos pueden volverse desadaptativos a medida que evoluciona la situación (estado de mielinización). Si los cambios en la fisiología axonal dictan la manifestación de varios síntomas, entonces el manejo de los síntomas recaerá en gran medida en los tratamientos que tienen como objetivo manipular la fisiología del axón. El desarrollo estratégico de tales tratamientos requiere una comprensión profunda y mecánica de la excitabilidad axonal y su regulación.
-=== Axon Pathobiology ===
+=== Patobiología del axón ===
-==== Structural and Molecular Changes ====
+==== Cambios Estructurales y Moleculares ====
-Axons are profoundly affected by demyelination. Axon morphology becomes irregular or swollen, often with a beaded appearance. Focal accumulation of proteins (by fast axonal transport) is also observed. In chronic active plaques, axonal loss of 20%–80% is apparent within peri-plaque white matter and normal distant white matter.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In early active and chronic active plaques, damage is thought to be caused by inflammatory and immune factors released during acute inflammatory demyelination. Proposed mediators include proteases, cytokines, excitotoxins and free radicals. Neuronal antigens are targets of immune reaction leading to CNS inflammation. Other factors causing axonal dysfunction or death include a lack of trophic support from myelin and oligodendrocytes, damage from soluble or cellular immune factors still present in the inactive plaque, and chronic mitochondrial failure in the setting of increased energy demands.<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A critical role for oligodendrocytes and Schwann cells in axon survival has also been attributed to peroxisomes, lipid metabolism and reactive oxygen species (ROS) detoxification.<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Los axones se ven profundamente afectados por la desmielinización. La morfología del axón se vuelve irregular o hinchada, a menudo con una apariencia de cuentas. También se observa acumulación focal de proteínas (por transporte axonal rápido). En las placas activas crónicas, la pérdida axonal del 20% al 80% es evidente dentro de la sustancia blanca periplaca y la sustancia blanca distante normal.<ref>Moll N.M., Rietsch A.M., Thomas S., Ransohoff A.J., Lee J.C., Fox R., Chang A., Ransohoff R.M., Fisher E. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: Pathology-imagig correlations. Ann. Neurol. 2011;70:764–773. doi: 10.1002/ana.22521. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> En las placas activas tempranas y activas crónicas, se cree que el daño es causado por factores inflamatorios e inmunitarios liberados durante la desmielinización inflamatoria aguda. Los mediadores propuestos incluyen proteasas, citoquinas, excitotoxinas y radicales libres. Los antígenos neuronales son objetivos de la reacción inmunitaria que conduce a la inflamación del SNC. Otros factores que causan disfunción axonal o muerte incluyen la falta de apoyo trófico de la mielina y los oligodendrocitos, el daño de los factores inmunes solubles o celulares que aún están presentes en la placa inactiva y la falla mitocondrial crónica en el contexto de una mayor demanda de energía..<ref name=":7">Lucchinetti C., Brück W., Parisi J., Scheithauer B., Rodriguez M., Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: Implications for the pathogenesis of demyelination. Ann. Neurol. 2000;47:707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> También se ha atribuido un papel crítico para los oligodendrocitos y las células de Schwann en la supervivencia del axón a los peroxisomas, el metabolismo de los lípidos y la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS)..<ref>Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival— A hypothesis. Curr. Opin. Neurol. 2008;21:235–241. doi: 10.1097/WCO.0b013e328300c71f. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Remyelination is often observed as shadow plaques formed by the recruitment of undifferentiated oligodendrocyte precursors that migrate to and surround the lesions enabling thin layers of remyelination.<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This process occurs mostly in acute active plaques, but also in chronic phases. This observation triggered the development of a new monoclonal anitbody directed against LINGO-1 (Anti-LINGO-1). Binding of LINGO-1 to Nogo receptors prevents remyelinating processes in the CNS; inhibition of this interaction thus enables significant remyelination in animals with experimental autoimmune encephalomyelitis.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La remielinización a menudo se observa como placas de sombra formadas por el reclutamiento de precursores de oligodendrocitos indiferenciados que migran hacia las lesiones y las rodean, lo que permite capas delgadas de remielinización..<ref>Scolding N., Franklin R. Axon loss in multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:340–341. doi: 10.1016/S0140-6736(05)60463-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Este proceso ocurre principalmente en placas activas agudas, pero también en fases crónicas. Esta observación desencadenó el desarrollo de un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido contra LINGO-1 (Anti-LINGO-1). La unión de LINGO-1 a los receptores Nogo previene los procesos de remielinización en el SNC; la inhibición de esta interacción permite una remielinización significativa en animales con encefalomielitis autoinmune experimental.<ref>Mi S., Miller R.H., Lee X., Scott M.L., Shulag-Morskaya S., Shao Z., Chang J., Thill G., Levesque M., Zhang M., et al. LINGO-1 negatively regulates myelination by oligodendrocytes. Nat. Neurosci. 2005;8:745–751. doi: 10.1038/nn1460. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-During the disease process, autoreactive lymphocytes and macrophages can cross the blood brain barrier and accumulate in the brain and spinal cord.<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref> Regulatory lymphocytes (Tregs) fail to suppress effector cells-mostly cytotoxic CD8+ cells.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Release of pro-inflammatory cytokines recruits naive microglia, which make contact with an oligodendrocyte-myelin unit by interactions with Fc and complement receptors. A cytotoxic death-triggering signal is then transmitted through surface bound tumor necrosis factor α (TNFα).<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref> This occurs in concert with extensive axonal damage.<ref name=":1" />
+Durante el proceso de la enfermedad, los linfocitos y macrófagos autorreactivos pueden cruzar la barrera hematoencefálica y acumularse en el cerebro y la médula espinal..<ref>Bittner S., Ruck T., Schuhmann M.K., Herrmann A.M., Maati H.M., Bobak N., Göbel K., Langhauser F., Stegner D., Ehling P., et al. 2013 Endothelial TWIK-related potassium channel-1 (TREK1) regulates immune-cell trafficking into the CNS. Nat. Med. 2013;19:1161–1165. doi: 10.1038/nm.3303. [PubMed] </ref>Los linfocitos reguladores (Treg) no logran suprimir las células efectoras, en su mayoría células CD8+ citotóxicas.<ref>Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J. Exp. Med. 2004;199:971–999. doi: 10.1084/jem.20031579.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> La liberación de citocinas proinflamatorias recluta microglía ingenua, que se pone en contacto con una unidad de oligodendrocitos-mielina mediante interacciones con Fc y receptores del complemento. A continuación, se transmite una señal desencadenante de muerte citotóxica a través del factor de necrosis tumoral α (TNFα) unido a la superficie..<ref>Zajicek J.P., Wing M., Scolding N.J., Compston D.A. Interactions between oligodendrocytes and microglia. A major role for complement and tumour necrosis factor in oligodendrocyte adherence and killing. Brain. 1992;115:1611–1631. [PubMed] [Google Scholar]</ref>Esto ocurre junto con un extenso daño axonal..<ref name=":1" />
-Lucchinetti el al.<ref name=":7" /> proposed four distinct immunopatterns of plaque formation found in patients at different stages of the disease. Type I and II plaques are dominated by T-lymphocyte and macrophage inflammation and are thought to mimic T-cell or T-cell plus antibody autoimmune encephalomyelitis models, respectively. Myelin loss in type I plaques may be caused by toxic factors released by activated macrophages, whereas IgG and complement deposition suggest a role of antibodies in type II plaques. In contrast, patterns III and IV show large oligodendrocyte dystrophy. Pattern III is thought to be related to hypoxia-induced lesions which are driven by defects in mitochondrial function,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> whereas pattern IV lesions are associated with profound non-apoptotic death of oligodendrocytes in periplaque white matter.
+Lucchinetti el al.<ref name=":7" /> propusieron cuatro inmunopatrones distintos de formación de placas que se encuentran en pacientes en diferentes etapas de la enfermedad. Las placas de tipo I y II están dominadas por inflamación de linfocitos T y macrófagos y se cree que imitan los modelos de encefalomielitis autoinmune de células T o de células T más anticuerpos, respectivamente. La pérdida de mielina en las placas de tipo I puede deberse a factores tóxicos liberados por los macrófagos activados, mientras que el depósito de IgG y complemento sugiere un papel de los anticuerpos en las placas de tipo II. Por el contrario, los patrones III y IV muestran distrofia de oligodendrocitos grandes. Se cree que el patrón III está relacionado con lesiones inducidas por hipoxia que son impulsadas por defectos en la función mitocondrial,<ref name=":8">Nikić I., Merkler D., Sorbara C., Brinkoetter M., Kreutzfeldt M., Bareyre F.M., Brück W., Bishop D., Misgeld T., Kerschensteiner M. A reversible form of axon damage in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nat. Med. 2011;17:495–499. doi: 10.1038/nm.2324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> mientras que las lesiones de patrón IV se asocian con una muerte profunda no apoptótica de los oligodendrocitos en la sustancia blanca periplaca.
-Barnett and Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> analyzed lesions from patients directly after the onset of a relapse, during which active plaque formation was ongoing. Their results suggest that oligodendrocyte apoptosis and glial activation occur during early active plaque formation in the absence of inflammatory lymphocytes or myelin phagocytes. They proposed that the vulnerability of oligodendrocytes, described in Lucchinetti’s type III pattern, is present in the early stages of all plaque formation and is the trigger for subsequent post apoptotic necrosis which initiates the phagocytosis of myelin by macrophages at later stages. In vitro analyses of this process have implicated complement cascades, tumor necrosis factors or gaseous second messengers.<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Although identification of plaques and monitoring of their progress has important clinical value, there is only a modest correlation between the demyelinating lesion load as determined by conventional MRI and the clinical disability of patients with MS (see above).
+Barnett y Prineas<ref>Barnett M.H., Prineas J.W. Relapsing and remitting multiple sclerosis: Pathology of the newly forming lesion. Ann. Neurol. 2004;55:458–468. doi: 10.1002/ana.20016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> analizó las lesiones de los pacientes directamente después del inicio de una recaída, durante la cual estaba en curso la formación activa de placa. Sus resultados sugieren que la apoptosis de los oligodendrocitos y la activación glial ocurren durante la formación activa temprana de la placa en ausencia de linfocitos inflamatorios o fagocitos de mielina. Propusieron que la vulnerabilidad de los oligodendrocitos, descrita en el patrón de tipo III de Lucchinetti, está presente en las primeras etapas de toda formación de placa y es el desencadenante de la necrosis postapoptótica posterior que inicia la fagocitosis de mielina por parte de los macrófagos en etapas posteriores. Los análisis in vitro de este proceso han implicado cascadas del complemento, factores de necrosis tumoral o segundos mensajeros gaseosos..<ref>Van der Laan L.J., Ruuls S.R., Weber K.S., Lodder I.J., Döpp E.A., Dijkstra C.D. Macrophage phagocytosis of myelin ''in vitro'' determined by flow cytometry: Phagocytosis is mediated by CR3 and induces production of tumor necrosis factor-α and nitric oxide. J. Neuroimmunol. 1996;70:145–152. doi: 10.1016/S0165-5728(96)00110-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Aunque la identificación de las placas y el seguimiento de su progreso tienen un valor clínico importante, solo hay una correlación modesta entre la carga de lesiones desmielinizantes determinada por resonancia magnética convencional y la discapacidad clínica de los pacientes con EM (véase antes).
-==== Functional Changes ====
+==== Cambios Funcionales ====
-The mechanisms of functional impairment during demyelination often include the disruption of transmembrane Na+, K+ and Ca2+ ions, the dispersal of their corresponding ion channels, a decrease in the efficiency of AP conduction and a resulting metabolic crisis (Figure 3). Demyelination can readily explain conduction failure within the affected axon. If conduction does not completely fail, conduction velocity can nonetheless be slowed and differential slowing across different axons can cause variable conduction delays that result in desynchronized spiking.
+Los mecanismos de deterioro funcional durante la desmielinización a menudo incluyen la interrupción de los iones transmembrana Na+, K+ y Ca2+, la dispersión de sus canales iónicos correspondientes, una disminución en la eficiencia de la conducción de AP y la crisis metabólica resultante (Figura 3). La desmielinización puede explicar fácilmente la falla de conducción dentro del axón afectado. Si la conducción no falla por completo, la velocidad de conducción puede, sin embargo, reducirse y la ralentización diferencial entre diferentes axones puede causar retrasos variables en la conducción que dan como resultado picos desincronizados.
-Demyelination also allows denuded axons to become closely apposed, thus setting the stage for ephaptic interactions and crosstalk.<ref name=":1" /> Reflection can also occur because of impedance mismatch between myelinated and unmyelinated lengths of axon. On the other hand, hyperexcitability cannot be directly ascribed to demyelination; instead, secondary changes in intrinsic excitability need to be invoked to explain phenomena like ectopic spike generation and afterdischarge (AD). Alterations in excitability likely represent compensatory changes aimed at restoring function following the disruption caused directly by demyelination, consistent with a process referred to as homeostatic plasticity,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> but that compensation can evidently be maladaptive. Each of the aforementioned outcomes, which are not mutually exclusive, contribute to producing different symptoms observed in demyelinating diseases.
+La desmielinización también permite que los axones denudados se yupen estrechamente, preparando así el escenario para las interacciones efápticas y la diafonía..<ref name=":1" /> La reflexión también puede ocurrir debido a un desajuste de impedancia entre las longitudes de axón mielinizado y no mielinizado. Por otra parte, la hiperexcitabilidad no puede atribuirse directamente a la desmielinización; en cambio, se deben invocar cambios secundarios en la excitabilidad intrínseca para explicar fenómenos como la generación de picos ectópicos y la posdescarga (AD). Las alteraciones en la excitabilidad probablemente representen cambios compensatorios destinados a restaurar la función después de la interrupción causada directamente por la desmielinización, de acuerdo con un proceso denominado plasticidad homeostática.,<ref>Wang G., Thompson S.M. Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: Thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions. J. Neurosci. 2008;28:11959–11969. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3296-08.2008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>pero esa compensación evidentemente puede ser desadaptativa. Cada uno de los desenlaces antes mencionados, que no son excluyentes entre sí, contribuyen a producir diferentes síntomas observados en las enfermedades desmielinizantes.
-Paroxysmal symptoms characterized by the sudden onset or intensification of symptoms such as spasm or shooting pain likely arise from AD or otherwise inappropriate burst-type spiking. Such spiking patterns suggest highly nonlinear interactions among the contributing ion currents<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and could, in theory at least, involve interactions between different regions of the neuron.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> As opposed to more generic forms of hyperexcitability (e.g., increased firing rate or reduced threshold), these specific patterns are limited in terms of the precise mechanisms through which they might arise. Therefore, identifying the ion channel changes underlying those specific forms of hyperexcitability can help constrain the search for ion channel changes responsible for associated, yet less distinctive, forms of hyperexcitability.
+Los síntomas paroxísticos caracterizados por el inicio repentino o la intensificación de síntomas como espasmos o dolor punzante probablemente surgen de la EA o de otro tipo de picos inapropiados de tipo ráfaga. Tales patrones de picos sugieren interacciones altamente no lineales entre las corrientes de iones contribuyentes.<ref name=":9">Coggan J.S., Prescott S.A., Bartol T.M., Sejnowski T.J. Imbalance of ionic conductances contributes to diverse symptoms of demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107:20602–20609. doi: 10.1073/pnas.1013798107.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":10">Coggan J.S., Ocker G.K., Sejnowski T.J., Prescott S.A. Explaining pathological changes in axonal excitability through dynamical analysis of conductance-based models. J. Neural Eng. 2011;8 doi: 10.1088/1741-2560/8/6/065002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> y podría, al menos en teoría, involucrar interacciones entre diferentes regiones de la neurona.<ref name=":11">Coggan J.S., Prescott S.A., Sejnowski T.J. Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows afterdischarge to be initiated and maintained at different locations. J. Comput. Neurosci. 2015;39:17–28. doi: 10.1007/s10827-015-0562-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> A diferencia de las formas más genéricas de hiperexcitabilidad (p. ej., aumento de la tasa de activación o reducción del umbral), estos patrones específicos están limitados en cuanto a los mecanismos precisos a través de los cuales pueden surgir. Por lo tanto, identificar los cambios en los canales iónicos que subyacen a esas formas específicas de hiperexcitabilidad puede ayudar a restringir la búsqueda de cambios en los canales iónicos responsables de formas asociadas, aunque menos distintivas, de hiperexcitabilidad.
-The disruption of energy balance in a neuron could also profoundly impact neuron well-being (Figure 3). Indeed, compensatory changes may manage to restore certain functions but, without reversing the primary problem, other problems may arise. For example, even if conduction block is prevented by an appropriate compensatory change in excitability (i.e., one that does not result in hyperexcitability), the system may be less energy efficient. Losing the energy savings afforded by saltatory conduction induces compensatory mitochondrial energy production that can result in oxidative damage and neurodegeneration.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+La interrupción del equilibrio energético en una neurona también podría tener un impacto profundo en el bienestar de las neuronas (Figura 3). De hecho, los cambios compensatorios pueden lograr restaurar ciertas funciones pero, sin revertir el problema principal, pueden surgir otros problemas. Por ejemplo, incluso si el bloqueo de conducción se evita mediante un cambio compensatorio apropiado en la excitabilidad (es decir, uno que no resulte en hiperexcitabilidad), el sistema puede ser menos eficiente energéticamente. La pérdida de los ahorros de energía que ofrece la conducción saltatoria induce la producción de energía mitocondrial compensatoria que puede provocar daño oxidativo y neurodegeneración.<ref name=":8" /><ref name=":12">Aon M.A., Cortassa S., Akar F.G., Brown D.A., Zhou L., O’Rourke B. From mitochondrial dynamics to arrhythmias. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1940–1948. doi: 10.1016/j.biocel.2009.02.016. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":13">Su K., Bourdette D., Forte M. Mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in multiple sclerosis. Front. Physiol. 2013;4doi: 10.3389/fphys.2013.00169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-Keeping track of this long list of neurobiological changes, understanding the inter-relationships between those changes, and ultimately linking those changes with clinical manifestations and applying effective treatment is no easy task. To this end, computational modeling is an invaluable tool. Simulations not only serve to organize what information is already known, they also identify crucial gaps in knowledge. The judicious use of computational modeling can therefore enable more comprehensive understanding and facilitate the more effective application of that understanding, as discussed below.
+Hacer un seguimiento de esta larga lista de cambios neurobiológicos, comprender las interrelaciones entre esos cambios y, en última instancia, vincular esos cambios con las manifestaciones clínicas y aplicar un tratamiento eficaz no es una tarea fácil. Para este fin, el modelado computacional es una herramienta invaluable. Las simulaciones no solo sirven para organizar la información que ya se conoce, sino que también identifican lagunas cruciales en el conocimiento. Por lo tanto, el uso juicioso del modelado computacional puede permitir una comprensión más integral y facilitar la aplicación más efectiva de esa comprensión, como se analiza a continuación.
-=== Computational Modeling ===
+=== Modelado Computacional ===
-Especially when paired with traditional experiments, computational modeling is indispensable for making sense of inconsistent data and complex mechanisms. These benefits are exemplified by the application of simulations in other fields, such as epilepsy.<ref>Soltesz I., Staley K.  Computational Neuroscience in Epilepsy. 1st ed. Elsevier; London, UK: 2008.  [Google Scholar]</ref> Here we survey some of the history of computational modeling of axons, ion conductances, the physiology of myelin and demyelination, the immune system, mitochondria and other biological factors that are critical for understanding demyelinating diseases. Our review is not exhaustive but will provide a broad introduction to past, present, and future efforts in this area.
+Especialmente cuando se combina con experimentos tradicionales, el modelado computacional es indispensable para dar sentido a datos inconsistentes y mecanismos complejos. Estos beneficios se ejemplifican con la aplicación de simulaciones en otros campos, como la epilepsia..<ref>Soltesz I., Staley K.  Computational Neuroscience in Epilepsy. 1st ed. Elsevier; London, UK: 2008.  [Google Scholar]</ref>Aquí analizamos parte de la historia del modelado computacional de axones, conductancias iónicas, la fisiología de la mielina y la desmielinización, el sistema inmunitario, las mitocondrias y otros factores biológicos que son fundamentales para comprender las enfermedades desmielinizantes. Nuestra revisión no es exhaustiva, pero proporcionará una amplia introducción a los esfuerzos pasados, presentes y futuros en esta área.
-==== Modeling Axons ====
+==== Modelado de axones ====
-The computational modeling of axons has evolved taxonomically, from squid to mammalian tissues with a corresponding increase in sophistication. The Hodgkin and Huxley (HH) model, which provided the first thorough explanation of AP generation, was derived from experiments in unmyelinated giant axons of squid,<ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:473–496. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:449–472. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004717. [PMC free article] [PubMed] </ref> but this early model has proven to be an invaluable tool from which later, more sophisticated models of myelinated axons have evolved.
+El modelado computacional de axones ha evolucionado taxonómicamente, desde tejidos de calamar hasta tejidos de mamíferos con el correspondiente aumento de sofisticación. El modelo de Hodgkin y Huxley (HH), que proporcionó la primera explicación completa de la generación de AP, se derivó de experimentos en axones gigantes no mielinizados de calamar,<ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. The components of membrane conductance in the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:473–496. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hodgkin A.L., Huxley A.F. Currents carried by sodium and potassium ions through the membrane of the giant axon of ''Loligo''. J. Physiol. 1952;116:449–472. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004717. [PMC free article] [PubMed] </ref>pero este modelo temprano ha demostrado ser una herramienta invaluable a partir de la cual han evolucionado modelos más sofisticados de axones mielinizados.
-The spatial and biophysical heterogeneity conferred by the addition of myelin, and the consequent formation of nodes and internodal regions, represents a significant increase in axon complexity. The first computational model of a myelinated axon was a one-dimensional model that collapsed the myelin sheath into the underlying passive axolemma, used a uniform spatial step size to form the discrete approximation used in the numerical solution and employed a HH characterization of the nodal membrane.<ref>Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fiber. Biophys. J. 1962;2:11–21. doi: 10.1016/S0006-3495(62)86837-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Goldman & Albus<ref>Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophys. J. 1968;8:596–607. doi: 10.1016/S0006-3495(68)86510-5. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modified this model to include a description of the nodal membrane derived from experimental data on Xenopus laevis myelinated nerve fibers as determined by Frankenhaeuser & Huxley.<ref>Frankenhaeuser B., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fiber of ''Xenopus'' ''laevis'' as computed on the basis of voltage clamp data. J. Physiol. 1964;171:302–315. doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007378.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Subsequent studies have used the same basic form for the model with some variations for the representation of the axolemma.<ref name=":2" /><ref>Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibers: Computed effect of myelin thickness on conduction velocity. Am. J. Physiol. 1970;219:1256–1258.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Hutchinson N.A., Koles Z.J., Smith R.S. Conduction velocity in myelinated nerve fibres of ''Xenopus'' ''laevis''. J. Physiol. 1970;208:279–289. doi: 10.1113/jphysiol.1970.sp009119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Koles Z.J., Rasminsky M. A computer simulation of conduction in demyelinated nerve fibres. J. Physiol. 1972;227:351–364. doi: 10.1113/jphysiol.1972.sp010036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hardy W.L. Propagation speed in myelinated nerve. II. Theoretical dependence on external Na and on temperature. Biophys. J. 1973;13:1071–1089. doi: 10.1016/S0006-3495(73)86046-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Schauf C.L., Davis F.A. Impulse conduction in multiple sclerosis: A theoretical basis for modification by temperature and pharmacological agents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974;37:152–161. doi: 10.1136/jnnp.37.2.152.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.W., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibres: Computed dependence on internode distance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1977;40:769–774. doi: 10.1136/jnnp.40.8.769. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Waxman S.G., Brill M.H. Conduction through demyelinated plaques in multiple sclerosis: Computer simulations of facilitation by short internodes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1978;41:408–416. doi: 10.1136/jnnp.41.5.408.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Wood S.L., Waxman S.G., Kocsis J.D. Conduction of trans of impulses in uniform myelinated fibers: Computed dependence on stimulus frequency. Neuroscience. 1982;7:423–430. doi: 10.1016/0306-4522(82)90276-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goldfinger M.D. Computation of high safety factor impulse propagation at axonal branch points. Neuroreport. 2000;11:449–456. doi: 10.1097/00001756-200002280-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> The single cable model, describing the axon and all of its conductance and capacitance properties in one cable equation, has dominated the field until the present day despite the introduction of double cable models by Blight.<ref name=":14">Blight A.R. Computer simulation of action potentials and afterpotentials in mammalian myelinated axons: The case for a lower resistance myelin sheath. Neuroscience. 1985;15:13–31. doi: 10.1016/0306-4522(85)90119-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In double cable models, the internodal axolemma and the myelin sheath are independently represented. The double cable model has been expanded by Halter and Clark<ref name=":15">Halter J.A., Clark J.W., Jr. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber. J. Theor. Biol. 1991;148:345–382. doi: 10.1016/S0022-5193(05)80242-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> to explore effects of the complex geometry of CNS oligodendrocytes (or Schwann cells in the case of the PNS).
+La heterogeneidad espacial y biofísica conferida por la adición de mielina, y la consiguiente formación de nódulos y regiones internodales, representa un aumento significativo en la complejidad del axón. El primer modelo computacional de un axón mielinizado fue un modelo unidimensional que colapsó la vaina de mielina en el axolema pasivo subyacente, utilizó un tamaño de paso espacial uniforme para formar la aproximación discreta utilizada en la solución numérica y empleó una caracterización HH de la membrana nodal..<ref>Fitzhugh R. Computation of impulse initiation and saltatory conduction in a myelinated nerve fiber. Biophys. J. 1962;2:11–21. doi: 10.1016/S0006-3495(62)86837-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Goldman & Albus<ref>Goldman L., Albus J.S. Computation of impulse conduction in myelinated fibers; theoretical basis of the velocity-diameter relation. Biophys. J. 1968;8:596–607. doi: 10.1016/S0006-3495(68)86510-5. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modificó este modelo para incluir una descripción de la membrana nodal derivada de datos experimentales sobre fibras nerviosas mielinizadas de Xenopus laevis según lo determinado por Frankenhaeuser y Huxley.<ref>Frankenhaeuser B., Huxley A.F. The action potential in the myelinated nerve fiber of ''Xenopus'' ''laevis'' as computed on the basis of voltage clamp data. J. Physiol. 1964;171:302–315. doi: 10.1113/jphysiol.1964.sp007378.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Estudios posteriores han utilizado la misma forma básica para el modelo con algunas variaciones para la representación del axolema..<ref name=":2" /><ref>Smith R.S., Koles Z.J. Myelinated nerve fibers: Computed effect of myelin thickness on conduction velocity. Am. J. Physiol. 1970;219:1256–1258.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Hutchinson N.A., Koles Z.J., Smith R.S. Conduction velocity in myelinated nerve fibres of ''Xenopus'' ''laevis''. J. Physiol. 1970;208:279–289. doi: 10.1113/jphysiol.1970.sp009119. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Koles Z.J., Rasminsky M. A computer simulation of conduction in demyelinated nerve fibres. J. Physiol. 1972;227:351–364. doi: 10.1113/jphysiol.1972.sp010036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Hardy W.L. Propagation speed in myelinated nerve. II. Theoretical dependence on external Na and on temperature. Biophys. J. 1973;13:1071–1089. doi: 10.1016/S0006-3495(73)86046-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Schauf C.L., Davis F.A. Impulse conduction in multiple sclerosis: A theoretical basis for modification by temperature and pharmacological agents. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1974;37:152–161. doi: 10.1136/jnnp.37.2.152.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brill M.H., Waxman S.G., Moore J.W., Joyner R.W. Conduction velocity and spike configuration in myelinated fibres: Computed dependence on internode distance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1977;40:769–774. doi: 10.1136/jnnp.40.8.769. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Waxman S.G., Brill M.H. Conduction through demyelinated plaques in multiple sclerosis: Computer simulations of facilitation by short internodes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1978;41:408–416. doi: 10.1136/jnnp.41.5.408.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Wood S.L., Waxman S.G., Kocsis J.D. Conduction of trans of impulses in uniform myelinated fibers: Computed dependence on stimulus frequency. Neuroscience. 1982;7:423–430. doi: 10.1016/0306-4522(82)90276-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Goldfinger M.D. Computation of high safety factor impulse propagation at axonal branch points. Neuroreport. 2000;11:449–456. doi: 10.1097/00001756-200002280-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El modelo de cable único, que describe el axón y todas sus propiedades de conductancia y capacitancia en una ecuación de cable, ha dominado el campo hasta el día de hoy a pesar de la introducción de modelos de cable doble por Blight..<ref name=":14">Blight A.R. Computer simulation of action potentials and afterpotentials in mammalian myelinated axons: The case for a lower resistance myelin sheath. Neuroscience. 1985;15:13–31. doi: 10.1016/0306-4522(85)90119-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>En los modelos de doble cable, el axolema internodal y la vaina de mielina se representan de forma independiente. El modelo de doble cable ha sido ampliado por Halter y Clark<ref name=":15">Halter J.A., Clark J.W., Jr. A distributed-parameter model of the myelinated nerve fiber. J. Theor. Biol. 1991;148:345–382. doi: 10.1016/S0022-5193(05)80242-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> para explorar los efectos de la geometría compleja de los oligodendrocitos del SNC (o células de Schwann en el caso del SNP).
-Newer models have also improved upon previous simplifications including the anatomical complexity of the node of Ranvier, the distribution of ionic channels in the axon beneath the myelin sheath, the different electrical properties of the myelin sheath and the axolemma, and accommodation of possible current flow within the periaxonal space.<ref name=":15" /><ref>Schwarz J.R., Eikhof G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 °C. Pflugers Arch. 1987;409:569–577. doi: 10.1007/BF00584655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":16">Stephanova D.I. Myelin as longitudinal conductor: A multi-layered model of the myelinated human motor nerve fibre. Biol. Cybern. 2001;84:301–308. doi: 10.1007/s004220000213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":17">McIntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: Influence of afterpotentials on the recovery cycle. J. Neurophysiol. 2002;87:995–1006. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref name=":18">Einziger P.D., Livshitz L.M., Mizrahi J. Generalized cable equation model for myelinated nerve fiber. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005;52:1632–1642. doi: 10.1109/TBME.2005.856031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Anatomical representations of the paranodal area have allowed more detailed assessment of the effects of traumatic brain injury (TBI) on myelinated axons.<ref>Volman V., Ng L. Primary paranode demyelination modulates slowly developing axonal depolarization in a model of axonal injury. J. Neural Comput. 2014;37:439–457. [PubMed] [Google Scholar]</ref> One of the most anatomically sophisticated models includes representation of the complex aqueous sheath structure of myelin lamellae as a series of interconnecting parallel lamellae in a model of motor nerves.<ref name=":6" /><ref name=":16" />
+Los modelos más nuevos también han mejorado las simplificaciones anteriores, incluida la complejidad anatómica del nódulo de Ranvier, la distribución de los canales iónicos en el axón debajo de la vaina de mielina, las diferentes propiedades eléctricas de la vaina de mielina y el axolema, y la acomodación del posible flujo de corriente dentro el espacio periaxonal.<ref name=":15" /><ref>Schwarz J.R., Eikhof G. Na currents and action potentials in rat myelinated nerve fibres at 20 and 37 °C. Pflugers Arch. 1987;409:569–577. doi: 10.1007/BF00584655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":16">Stephanova D.I. Myelin as longitudinal conductor: A multi-layered model of the myelinated human motor nerve fibre. Biol. Cybern. 2001;84:301–308. doi: 10.1007/s004220000213. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref name=":17">McIntyre C.C., Richardson A.G., Grill W.M. Modeling the excitability of mammalian nerve fibers: Influence of afterpotentials on the recovery cycle. J. Neurophysiol. 2002;87:995–1006. [PubMed] [Google Scholar]</ref><ref name=":18">Einziger P.D., Livshitz L.M., Mizrahi J. Generalized cable equation model for myelinated nerve fiber. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005;52:1632–1642. doi: 10.1109/TBME.2005.856031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Las representaciones anatómicas del área paranodal han permitido una evaluación más detallada de los efectos de la lesión cerebral traumática (TBI) en los axones mielinizados..<ref>Volman V., Ng L. Primary paranode demyelination modulates slowly developing axonal depolarization in a model of axonal injury. J. Neural Comput. 2014;37:439–457. [PubMed] [Google Scholar]</ref> Uno de los modelos anatómicamente más sofisticados incluye la representación de la compleja estructura de la vaina acuosa de las laminillas de mielina como una serie de laminillas paralelas interconectadas en un modelo de nervios motores..<ref name=":6" /><ref name=":16" />
-Newer models have also considered the non-uniform distribution of ion channels throughout the axon [19,84,85,86,87,88,89,90].<ref name=":4" /><ref>Stephanova D.I., Bostock H. A Distributed-parameter model of the myelinated human motor nerve fibre: Temporal and spatial distributions of action potentials and ionic currents. Biol. Cybern. 1995;73:275–280. doi: 10.1007/BF00201429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Ritchie J.M. On the physiological role of internodal potassium channels and the security of conduction in myelinated nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1984;220:415–422. doi: 10.1098/rspb.1984.0010.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brismar T., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres. Acta Physiol. Scand. 1985;124:141–148. doi: 10.1111/j.1748-1716.1985.tb07645.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Schwarz W. Sodium and potassium currents in acutely demyelinated internodes of rabbit sciatic nerves. J. Physiol. 1987;391:631–649. doi: 10.1113/jphysiol.1987.sp016760. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons. J. Physiol. 1987;383:45–67. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar</ref><ref>Röper J., Schwarz J.R. Heterogeneous distribution of fast and slow potassium channels in myelinated rat nerve fibres. J. Physiol. 1989;416:93–110. doi: 10.1113/jphysiol.1989.sp017751. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Meuth S.G. Targeting ion channels for the treatment of autoimmune neuroinflammation. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013;6:322–336. doi: 10.1177/1756285613487782. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Beyond ion channels, energy-dependent pumps and other ion-transport mechanisms provide important therapeutic targets for a number of neurological disorders.<ref>Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon. Ann. Neurol. 1993;33:121–136. doi: 10.1002/ana.410330202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. From the background to the spotlight: TASK channels in pathological conditions. Brain Pathol. 2010;20:999–1009. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00407.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ehling P., Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. Ion channels in autoimmune neurodegeneration. FEBS Lett. 2011;585:3836–3842. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> In that respect, regulating transmembrane ion gradients costs significant energy and itself becomes an important consideration (see below).<ref name=":19">Hübel N., Dahlem M.A. Dynamics from seconds to hours in Hodgkin-Huxley model with time-dependent ion concentrations and buffer reservoirs. PLoS Comput. Biol. 2014;10:e1003941. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003941.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This is especially true since the small volume of axons renders them prone to ion concentration changes that can dramatically impact driving forces, and can become problematic in models that assume constant intracellular and extracellular concentrations. But recent models have also dealt with such issues (see below).
+Los modelos más nuevos también han considerado la distribución no uniforme de los canales iónicos en todo el axón [19,84,85,86,87,88,89,90].<ref name=":4" /><ref>Stephanova D.I., Bostock H. A Distributed-parameter model of the myelinated human motor nerve fibre: Temporal and spatial distributions of action potentials and ionic currents. Biol. Cybern. 1995;73:275–280. doi: 10.1007/BF00201429. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Ritchie J.M. On the physiological role of internodal potassium channels and the security of conduction in myelinated nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1984;220:415–422. doi: 10.1098/rspb.1984.0010.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Brismar T., Schwarz J.R. Potassium permeability in rat myelinated nerve fibres. Acta Physiol. Scand. 1985;124:141–148. doi: 10.1111/j.1748-1716.1985.tb07645.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Chiu S.Y., Schwarz W. Sodium and potassium currents in acutely demyelinated internodes of rabbit sciatic nerves. J. Physiol. 1987;391:631–649. doi: 10.1113/jphysiol.1987.sp016760. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Baker M., Bostock H., Grafe P., Martius P. Function and distribution of three types of rectifying channel in rat spinal root myelinated axons. J. Physiol. 1987;383:45–67. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar</ref><ref>Röper J., Schwarz J.R. Heterogeneous distribution of fast and slow potassium channels in myelinated rat nerve fibres. J. Physiol. 1989;416:93–110. doi: 10.1113/jphysiol.1989.sp017751. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Meuth S.G. Targeting ion channels for the treatment of autoimmune neuroinflammation. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013;6:322–336. doi: 10.1177/1756285613487782. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Más allá de los canales de iones, las bombas dependientes de energía y otros mecanismos de transporte de iones proporcionan objetivos terapéuticos importantes para una serie de trastornos neurológicos.<ref>Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon. Ann. Neurol. 1993;33:121–136. doi: 10.1002/ana.410330202. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. From the background to the spotlight: TASK channels in pathological conditions. Brain Pathol. 2010;20:999–1009. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00407.x. [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Ehling P., Bittner S., Budde T., Wiendl H., Meuth S.G. Ion channels in autoimmune neurodegeneration. FEBS Lett. 2011;585:3836–3842. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.065. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>En ese sentido, la regulación de los gradientes de iones transmembrana cuesta una energía significativa y en sí misma se convierte en una consideración importante (ver más abajo).<ref name=":19">Hübel N., Dahlem M.A. Dynamics from seconds to hours in Hodgkin-Huxley model with time-dependent ion concentrations and buffer reservoirs. PLoS Comput. Biol. 2014;10:e1003941. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003941.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Esto es especialmente cierto dado que el pequeño volumen de axones los hace propensos a cambios de concentración de iones que pueden impactar dramáticamente en las fuerzas impulsoras y pueden volverse problemáticos en modelos que asumen concentraciones intracelulares y extracelulares constantes. Pero los modelos recientes también se han ocupado de estos problemas (ver más abajo).
-All of the aforementioned models focus on simulating the change in axon membrane potential but one does not necessarily have experimental access to that variable, which of course complicates efforts to compare simulation and experimental data. Indeed, since extracellular recordings are the primary source of electrophysiological data from human subjects, the mathematical description of the extracellular field potential is of great interest clinically. Mathematical evaluations based on Laplace equations and Fourier transforms are used for calculating these potentials (sometimes referred to as line-source modeling, e.g.,.<ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Todos los modelos antes mencionados se centran en simular el cambio en el potencial de membrana del axón, pero uno no necesariamente tiene acceso experimental a esa variable, lo que por supuesto complica los esfuerzos para comparar la simulación y los datos experimentales. De hecho, dado que los registros extracelulares son la principal fuente de datos electrofisiológicos de sujetos humanos, la descripción matemática del potencial de campo extracelular es de gran interés clínico. Las evaluaciones matemáticas basadas en las ecuaciones de Laplace y las transformadas de Fourier se utilizan para calcular estos potenciales (a veces denominados modelos de fuente lineal, por ejemplo,.<ref name=":18" /><ref>Ganapathy L., Clark J.W. Extracellular currents and potentials of the active myelinated nerve fibre. Biophys. J. 1987;52:749–761. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83269-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-==== Modeling Specific Mechanisms ====
+==== Modelado de mecanismos específicos ====
-Beyond modeling normal axonal function, models can be used to explore particular mechanisms of axonal dysfunction especially when combined with experimental results that might better pinpoint mechanisms.<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> For example, Barrett and Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> showed that the depolarizing afterpotential (DAP) is sensitive to changes in conductance densities and capacitative changes that might occur during demyelination. A model by Blight was designed for simulation of his experimental recording conditions<ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> and represents a single internode with multiple discrete segments and adjacent nodes and internodes in single lumped-parameter segments. This model included K+ channels in the axolemma of the single multi-segmented internode and treats the remainder as purely passive.
+Más allá de modelar la función axonal normal, los modelos se pueden usar para explorar mecanismos particulares de disfunción axonal, especialmente cuando se combinan con resultados experimentales que podrían identificar mejor los mecanismos..<ref>Prescott S.A. Pathological changes in peripheral nerve excitability. In: Jaeger D., Jung R., editors. Encyclopedia of Computational Neurosci. 1st ed. Springer-Verlag; New York, NY, USA: 2015.  [Google Scholar]</ref> Por ejemplo, Barrett and Barrett<ref>Barrett E.F., Barrett J.N. Intracellular recording from vertebrate myelinated axons: Mechanism of the depolarizing afterpotential. J. Physiol. 1982;323:117–144. doi: 10.1113/jphysiol.1982.sp014064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>mostró que el potencial posterior despolarizante (DAP) es sensible a los cambios en las densidades de conductancia y los cambios capacitativos que pueden ocurrir durante la desmielinización. Se diseñó un modelo de Blight para la simulación de sus condiciones de grabación experimental.<ref name=":14" /><ref>Blight A.R., Someya S. Depolarizing afterpotentials in myelinated axons of mammalian spinal cord. Neuroscience. 1985;15:1–12. doi: 10.1016/0306-4522(85)90118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> y representa un solo entrenudo con múltiples segmentos discretos y nodos y entrenudos adyacentes en segmentos de parámetros agrupados únicos. Este modelo incluyó canales K+ en el axolema del único entrenudo multisegmentado y trata el resto como puramente pasivo.
-Building on this work, with careful attention to anatomical and electrophysiological details, McIntyre et al.<ref name=":17" /> addressed the role of the DAP and afterhyperpolarization (AHP) in the recovery cycle—the distinct pattern of threshold fluctuation following a single action potential exhibited by human nerves. The simulations suggested distinct roles for active and passive Na+ and K+ channels in both afterpotentials and proposed that differences in the AP shape, strength-duration relationship, and the recovery cycle of motor and sensory nerve fibers can be attributed to kinetic differences in nodal Na+ conductances. Richardson et al.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> also found that alteration to the standard “perfect insulator” model is necessary to reproduce DAPs during high-frequency stimulation.
+Sobre la base de este trabajo, con especial atención a los detalles anatómicos y electrofisiológicos, McIntyre et al.l.<ref name=":17" /> abordó el papel de la DAP y la poshiperpolarización (AHP) en el ciclo de recuperación: el patrón distintivo de fluctuación del umbral después de un potencial de acción único exhibido por los nervios humanos. Las simulaciones sugirieron roles distintos para los canales de Na+ y K+ activos y pasivos en ambos potenciales posteriores y propusieron que las diferencias en la forma de AP, la relación fuerza-duración y el ciclo de recuperación de las fibras nerviosas motoras y sensoriales pueden atribuirse a las diferencias cinéticas en las conductancias nodales de Na+. . Richardson y otrosl.<ref>Richardson A.G., McIntyre C.C., Grill W.M. Modelling the effects of electric fields on nerve fibres: Influence of the myelin sheath. Med. Biol. Eng. Comput. 2000;38:438–446. doi: 10.1007/BF02345014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> también encontró que la alteración del modelo estándar de "aislante perfecto" es necesaria para reproducir DAP durante la estimulación de alta frecuencia.
-The temperature sensitivity of demyelination effects has also been investigated computationally. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modeled persistent resonant reflection across a single focal demyelination plaque and found that this effect was sensitive to temperature and axon diameter. All of these examples demonstrated the power of simulations to examine specific mechanisms to explain observed phenomena from the clinic and offer guidance for future research.
+La sensibilidad a la temperatura de los efectos de desmielinización también se ha investigado computacionalmente. Zlochiver<ref>Zlochiver S. Persistent reflection underlies ectopic activity in multiple sclerosis: A numerical study. Biol. Cybern. 2010;102:181–196. doi: 10.1007/s00422-009-0361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> modelaron la reflexión resonante persistente a través de una única placa de desmielinización focal y descubrieron que este efecto era sensible a la temperatura y al diámetro del axón. Todos estos ejemplos demostraron el poder de las simulaciones para examinar mecanismos específicos para explicar los fenómenos observados en la clínica y ofrecer orientación para futuras investigaciones.
-As mentioned above, distinct changes in axon function are likely to manifest certain gain- or loss-of-function symptoms. If one could reproduce those changes in a computational model, the necessary parameter changes needed to convert the model between normal and abnormal operation could be used to predict the underlying pathology. Ideally this can lead to specific experiments in which the suspect ion channel, for example, is directly manipulated to see if its acute alteration is sufficient to reproduce or reverse certain pathological changes. Recent studies from the Prescott lab illustrate this process.<ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This success of these studies depended on advanced techniques including the dynamic clamp technique, used to switch between normal and abnormal spiking patterns and optogenetic tools. The next step is to link changes in axon function with disease symptoms (or their behavioural correlates in animal models).
+Como se mencionó anteriormente, es probable que los distintos cambios en la función del axón manifiesten ciertos síntomas de ganancia o pérdida de función. Si uno pudiera reproducir esos cambios en un modelo computacional, los cambios de parámetros necesarios para convertir el modelo entre operación normal y anormal podrían usarse para predecir la patología subyacente. Idealmente, esto puede conducir a experimentos específicos en los que el canal iónico sospechoso, por ejemplo, se manipula directamente para ver si su alteración aguda es suficiente para reproducir o revertir ciertos cambios patológicos. Estudios recientes del laboratorio de Prescott ilustran este proceso..<ref>Ratté S., Zhu Y., Lee K.Y., Prescott S.A. Criticality and degeneracy in injury-induced changes in primary afferent excitability and the implications for neuropathic pain. Elife. 2014;3:e02370. doi: 10.7554/eLife.02370.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>Zhu Y., Feng B., Schwartz E.S., Gebhart G.F., Prescott S.A. Novel method to assess axonal excitability using channelrhodopsin-based photoactivation. J. Neurophysiol. 2015;113:2242–2249. doi: 10.1152/jn.00982.2014.[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> El éxito de estos estudios dependió de técnicas avanzadas, incluida la técnica de abrazadera dinámica, utilizada para cambiar entre patrones de picos normales y anormales y herramientas optogenéticas. El siguiente paso es vincular los cambios en la función del axón con los síntomas de la enfermedad (o sus correlatos conductuales en modelos animales).
-In auditory nerve experiments, Tagoe and colleagues<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> demonstrated that hearing loss related to morphological changes at paranodes and juxtaparanodes, including the elongation of the auditory nerve around nodes of Ranvier, can result from exposure to lound noise, Extending this work, Hamann and collegues built a computational model to examine possible mechanisms. Their model suggested that it is more likely that a decrease in the density of Na-channels, rather than a redistribution of Na or K channels in general, is responsible for the conduction inhibition associated with acoustic over-exposure.<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> This experiment-model tandem demonstrates the revelatory potential of pairing computational models with laboratory experiments.
+En experimentos con el nervio auditivo, Tagoe y sus colegas<ref>Tagoe T., Barker M., Jones A., Allcock N., Hamann M. Auditory nerve perinodal dysmyelination in noise-induced hearing loss. J. Neurosci. 2014;12:2684–2688. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3977-13.2014.</ref> demostraron que la pérdida de audición relacionada con cambios morfológicos en los paranodos y yuxtaparanodos, incluida la elongación del nervio auditivo alrededor de los nodos de Ranvier, puede resultar de la exposición a ruidos fuertes. Ampliando este trabajo, Hamann y sus colegas construyeron un modelo computacional para examinar los posibles mecanismos. Su modelo sugirió que es más probable que una disminución en la densidad de los canales de Na, en lugar de una redistribución de los canales de Na o K en general, sea responsable de la inhibición de la conducción asociada con la sobreexposición acústica..<ref>Brown A.M., Hamann M. Computational modeling of the effects of auditory nerve dysmyelination. Front. Neuroanat. 2014;8doi: 10.3389/fnana.2014.00073. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Este tándem modelo-experimento demuestra el potencial revelador de emparejar modelos computacionales con experimentos de laboratorio.
-With a myelinated axon multi-layered model Stephanova and colleagues have had on-going success identifying likely anatomical and physiological deficiencies underlying various symptoms and conditions related to demyelination by making comparisons to the threshold tracking measurements from patients including latencies, refractoriness (the increase in threshold current during the relative refractory period), refractory period, supernormality, and threshold electrotonus values including stimulus-response measures such as current-threshold relationships.<ref name=":5" /> For example, they found that mild internodal systematic demyelination (ISD) is a specific indicator for CMT1A. Mild paranodal systematic demyelination (PSD) and paranodal systematic demyelination (PISD) are specific indicators for CIPD and its subtypes. Severe focal demyelinations, internodal and paranodal, paranodal-internodal (IFD and PFD, PIFD) are specific indicators for acquired demyelinating neuropathies such as GBS and MMN [18] (see Figure 1).
+Con un modelo multicapa de axón mielinizado, Stephanova y sus colegas han tenido un éxito continuo en la identificación de posibles deficiencias anatómicas y fisiológicas que subyacen a varios síntomas y afecciones relacionadas con la desmielinización al hacer comparaciones con las mediciones de seguimiento del umbral de los pacientes, incluidas las latencias, la refractariedad (el aumento del umbral corriente durante el período refractario relativo), período refractario, supernormalidad y valores de electrotono de umbral, incluidas medidas de estímulo-respuesta, como la relación actual-umbrals.<ref name=":5" />Por ejemplo, encontraron que la desmielinización sistemática internodal leve (ISD) es un indicador específico para CMT1A. La desmielinización sistemática paranodal leve (PSD) y la desmielinización sistemática paranodal (PISD) son indicadores específicos de CIPD y sus subtipos. Las desmielinizaciones focales severas, internodal y paranodal, paranodal-internodal (IFD y PFD, PIFD) son indicadores específicos de neuropatías desmielinizantes adquiridas como GBS y MMN [18] (ver Figura 1).
-Mild systematic and severe focal demyelination correspond to hereditary (CMT1A) and acquired (CIDP, GBS and MMN) neuropathies (Table 1). It was also found that 70% systematic demyelination is insufficient to cause symptoms and 96% is required for conduction block at a single node [18]. Thus, there is a large safety factor for focal demyelination. With their temperature-dependent version of the model of the myelinated human motor nerve fiber, Stephanova and Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> showed that the electrotonic potentials in patients with CIDP are in high risk for blocking during hypo- and even mild hyperthermia and suggest mechanisms involving increased magnitude of polarizing nodal and depolarizing internodal electrotonic potentials, inward rectifier K+ and leak K+ currents increase with temperature, and the accommodation to long-lasting hyperpolarization is greater than to depolarization.
+La desmielinización sistémica leve y la focal severa corresponden a neuropatías hereditarias (CMT1A) y adquiridas (CIDP, GBS y MMN) (tabla 1). También se encontró que el 70% de la desmielinización sistemática es insuficiente para causar síntomas y el 96% es necesario para el bloqueo de conducción en un solo ganglio [18]. Por lo tanto, existe un gran factor de seguridad para la desmielinización focal. Con su versión dependiente de la temperatura del modelo de la fibra nerviosa motora humana mielinizada, Stephanova y Daskalova<ref>Stephanova D.I., Daskalova M. Electrotonic potentials in simulated chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy at 20 °C–42 °C. J. Integr. Neurosci. 2015;27:1–18. doi: 10.1142/S0219635215500119. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> demostraron que los potenciales electrotónicos en pacientes con CIDP tienen un alto riesgo de bloqueo durante la hipo e incluso hipertermia leve y sugieren mecanismos que involucran una mayor magnitud de los potenciales electrotónicos nodales polarizantes y internodales despolarizantes, el rectificador de entrada de K+ y las corrientes de K+ de fuga aumentan con la temperatura, y la la acomodación a la hiperpolarización de larga duración es mayor que a la despolarización.
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-==== Simple Models and Nonlinear Dynamical Analysis ====
+==== Modelos simples y análisis dinámico no lineal ====
-Given the temporal dissociation between the manifestation of symptoms and the rates of demyelination and remyelination, homeostatic processes undoubtedly occur within axons, which include the redistribution of ion channels in demyelinated plaques.<ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> But given the diversity of ion channels expressed by different axons and only patchy knowledge of how expression levels change, building detailed models to investigate those homeostatic processes is problematic. Especially under those conditions, highly simplified models can help identify fundamental principles, as exemplified by joint use of modified HH and Morris-Lecar models [57,58]. The results of those studies suggested a simple explanation for the breadth of symptoms encountered during demyelination by revealing that the ratio of Na+ to leak K+ conductance, g(Na)/g(L), acted as a four-way switch controlling excitability patterns that included failure of AP propagation, normal AP propagation, AD, and spontaneous spiking.
+Dada la disociación temporal entre la manifestación de los síntomas y las tasas de desmielinización y remielinización, indudablemente ocurren procesos homeostáticos dentro de los axones, que incluyen la redistribución de canales iónicos en placas desmielinizadas..<ref>Rasminsky M. Hyperexcitability of pathologically myelinated axons and positive symptoms in multiple sclerosis. Adv. Neurol. 1981;31:289–297.[PubMed] [Google Scholar]</ref><ref>Ulrich J., Groebke-Lorenz W. The optic nerve in multiple sclerosis: A morphological study with retrospective clinicopathological correlation. Neuro-Ophthalmology. 1983;3:149–159. doi: 10.3109/01658108309009732.[CrossRef] [Google Scholar]</ref> Pero dada la diversidad de canales iónicos expresados por diferentes axones y solo un conocimiento irregular de cómo cambian los niveles de expresión, la construcción de modelos detallados para investigar esos procesos homeostáticos es problemática. Especialmente bajo esas condiciones, los modelos altamente simplificados pueden ayudar a identificar los principios fundamentales, como lo ejemplifica el uso conjunto de los modelos HH y Morris-Lecar modificados [57,58]. Los resultados de esos estudios sugirieron una explicación simple para la amplitud de los síntomas encontrados durante la desmielinización al revelar que la proporción de Na+ a la conductancia de fuga de K+, g(Na)/g(L), actuó como un interruptor de cuatro vías que controlaba los patrones de excitabilidad que incluido fallo de propagación AP, propagación AP normal, AD y picos espontáneos.
-Further studies with this model suggested the potential for competition or cooperation between different regions of the same neuron.<ref name=":11" /> Cooperativity between remote sites of ectopic spiking allows AD to be initiated and maintained at different locations within a single axon, thus providing a compelling explanation for the temporal and spatial discontinuities of pain and other symptoms presented by MS patients. Remarkably, in a recent study of demyelinated axons in a cuprizone mouse model, experimental evidence was seen for a redistribution of ion channels from the node of Ranvier, enhanced ectopic excitability along with antidromically propagated APs from the demyelinated plaque, as well as a compensatory shift in the excitability of membranes proximal to the soma.<ref>Hamada M.S., Kole M.H. Myelin loss and axonal ion channel adaptations associated with gray matter neuronal hyperexcitability. J. Neurosci. 2015;35:7272–7786. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]</ref> All of these observations concur or are consistent with the computational model predictions of Coggan and colleagues and imply the success of the computational approach to guiding laboratory studies.
+Otros estudios con este modelo sugirieron el potencial de competencia o cooperación entre diferentes regiones de la misma neurona..<ref name=":11" /> La cooperación entre sitios remotos de picos ectópicos permite que la AD se inicie y se mantenga en diferentes lugares dentro de un solo axón, lo que proporciona una explicación convincente de las discontinuidades temporales y espaciales del dolor y otros síntomas que presentan los pacientes con EM. Sorprendentemente, en un estudio reciente de axones desmielinizados en un modelo de ratón con cuprizona, se observó evidencia experimental de una redistribución de los canales iónicos del nódulo de Ranvier, una mayor excitabilidad ectópica junto con AP propagados antidrómicamente desde la placa desmielinizada, así como un cambio compensatorio en la excitabilidad de las membranas proximales al soma. Todas estas observaciones coinciden o son consistentes con las predicciones del modelo computacional de Coggan y sus colegas e implican el éxito del enfoque computacional para guiar los estudios de laboratorio.
-Furthermore, these simplified models enabled application of mathematical tools to examine the nonlinear mechanisms by which AD is initiated and terminated.<ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> Bifurcation analysis revealed the underlying bistability of axon excitability under pathological conditions, as well as the factors controlling the transition from one attractor state to another. AD, for example, requires a slow inward current that allows for two stable attractor states, one corresponding to quiescence and the other to repetitive spiking (a limit cycle). Termination of AD was explained by the attractor associated with repetitive spiking being destroyed. This occurred when ultra-slow negative feedback in the form of intracellular Na+ accumulation caused the destruction of the limit-cycle attractor state [58]. Other studies using bifurcation analysis suggest that ion concentration changes can introduce slow dynamics that may be important for understanding pathological outcomes [94,109].<ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
+Además, estos modelos simplificados permitieron la aplicación de herramientas matemáticas para examinar los mecanismos no lineales mediante los cuales se inicia y finaliza la AD..<ref name=":9" /><ref name=":10" /><ref name=":11" /> El análisis de bifurcación reveló la biestabilidad subyacente de la excitabilidad del axón en condiciones patológicas, así como los factores que controlan la transición de un estado atractor a otro. AD, por ejemplo, requiere una corriente de entrada lenta que permite dos estados de atracción estables, uno correspondiente a la quiescencia y el otro a picos repetitivos (un ciclo límite). La terminación de AD fue explicada por la destrucción del atractor asociado con el spiking repetitivo. Esto ocurrió cuando la retroalimentación negativa ultralenta en forma de acumulación intracelular de Na+ provocó la destrucción del estado atractor del ciclo límite [58]. Otros estudios que utilizan análisis de bifurcación sugieren que los cambios en la concentración de iones pueden introducir dinámicas lentas que pueden ser importantes para comprender los resultados patológicos [94,109].<ref name=":19" /><ref>Yu N., Morris C.E., Joós B., Longtin A. Spontaneous excitation patterns computed for axons with injury-like impairments of sodium channels and Na/K pumps. PLoS Comput. Biol. 2012;8:e1002664. doi: 10.1371/journal.pcbi.1002664. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>
-==== Modeling at Small Scales ====
+==== Modelado a Pequeñas Escalas ====
-Studies mentioned above highlight the importance of ion concentration changes but each of them only considered those changes at a relatively course scale. By comparison, the study by Lorpreore et al.<ref>Lopreore C.L., Bartol T.M., Coggan J.S., Keller D.X., Sosinsky G.E., Ellisman M.H., Sejnowski T.J. Computational modeling of three-dimensional electrodiffusion in biological systems: Application to the node of Ranvier. Biophys. J. 2008;95:2624–2635. doi: 10.1529/biophysj.108.132167.</ref> tackled the daunting problem of modeling three-dimensional electro-diffusion of ion fluxes in micro and nano-domains surrounding ion channels at the node of Ranvier. In this unique model, the fluxes of ions are calculated by Poisson-Nernst-Planck equations with finite volume techniques. The fluxes and electric potentials were evaluated within voxels formed by a Delaunay-Voronoi mesh of the axon interior and exterior close to the membrane. Importantly, the algorithm was validated and results agreed with cable model predictions. Divergence from cable model predictions at smaller cluster sizes revealed the importance of each channel’s own electric field.
+Los estudios mencionados anteriormente resaltan la importancia de los cambios en la concentración de iones, pero cada uno de ellos solo consideró esos cambios en una escala de curso relativamente. En comparación, el estudio de Lorpreore et al..<ref>Lopreore C.L., Bartol T.M., Coggan J.S., Keller D.X., Sosinsky G.E., Ellisman M.H., Sejnowski T.J. Computational modeling of three-dimensional electrodiffusion in biological systems: Application to the node of Ranvier. Biophys. J. 2008;95:2624–2635. doi: 10.1529/biophysj.108.132167.</ref>abordó el abrumador problema de modelar la electrodifusión tridimensional de flujos iónicos en micro y nanodominios que rodean los canales iónicos en el nodo de Ranvier. En este modelo único, los flujos de iones se calculan mediante ecuaciones de Poisson-Nernst-Planck con técnicas de volumen finito. Los flujos y potenciales eléctricos se evaluaron dentro de vóxeles formados por una malla Delaunay-Voronoi del interior y exterior del axón cerca de la membrana. Es importante destacar que el algoritmo se validó y los resultados coincidieron con las predicciones del modelo de cable. La divergencia de las predicciones del modelo de cable en tamaños de clúster más pequeños reveló la importancia del propio campo eléctrico de cada canal.
-The above example highlights the point that models can simulate more than ion channels and membrane potential. Indeed, models can and must dig deeper into biophysical mechanisms like electro-diffusion and into signaling pathways that ultimately serve to regulate ion channel function and expression. A promising method called Biochemical Systems Theory (BST) may be useful in the future for pre-screening the effects of drugs at the systemic level. Broome and Coleman<ref>Broome T.M., Cole.man R.A. A mathematical model of cell death in multiple sclerosis. J. Neurosci. Methods. 2011;201:420–425. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> demonstrated the power of this technique by modeling several biochemical pathways in neurons associated with cell death during MS including reactive oxygen and nitrogen species formation, Ca2+ dynamics, death complex formation, apoptotic factor release, and inflammatory responses together with three different states: normal, MS disease and treatment. At the atomic-level, a computational model of myelin basic protein (MBP) structure was carried-out because post-translational modifications of MBP may contribute to demyelination in MS.<ref>Ridsdale R.A., Beniac D.R., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. II. Molecular modeling and considerations of predicted structures in multiple sclerosis. J. Biol. Chem. 1997;272:4269–4275. doi: 10.1074/jbc.272.7.4269. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> It is important to understand its 3D structure to predict interaction sites with other molecules but a crystal structure for this protein might never be measured directly. This type of modeling may, therefore, represent an effective way to predict the structure by combining knowledge of amino acid sequence with information from similar proteins. The challenge for and the true power of modeling lies in connecting mechanisms that operate at vastly different scales, from molecular structure to the nervous system as a whole, and beyond, to address how the nervous system interacts with the immune system.
+El ejemplo anterior destaca el punto de que los modelos pueden simular más que canales iónicos y potencial de membrana. De hecho, los modelos pueden y deben profundizar en los mecanismos biofísicos como la electrodifusión y en las vías de señalización que, en última instancia, sirven para regular la función y la expresión de los canales iónicos. Un método prometedor llamado Teoría de Sistemas Bioquímicos (BST) puede ser útil en el futuro para preseleccionar los efectos de las drogas a nivel sistémico. Broome y Coleman<ref>Broome T.M., Cole.man R.A. A mathematical model of cell death in multiple sclerosis. J. Neurosci. Methods. 2011;201:420–425. doi: 10.1016/j.jneumeth.2011.08.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> demostró el poder de esta técnica mediante el modelado de varias vías bioquímicas en las neuronas asociadas con la muerte celular durante la EM, incluida la formación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, la dinámica del Ca2+, la formación del complejo de muerte, la liberación del factor apoptótico y las respuestas inflamatorias junto con tres estados diferentes: normal, EM enfermedad y tratamiento. A nivel atómico, se llevó a cabo un modelo computacional de la estructura de la proteína básica de mielina (MBP) porque las modificaciones postraduccionales de la MBP pueden contribuir a la desmielinización en la EM.<ref>Ridsdale R.A., Beniac D.R., Tompkins T.A., Moscarello M.A., Harauz G. Three-dimensional structure of myelin basic protein. II. Molecular modeling and considerations of predicted structures in multiple sclerosis. J. Biol. Chem. 1997;272:4269–4275. doi: 10.1074/jbc.272.7.4269. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Es importante comprender su estructura 3D para predecir los sitios de interacción con otras moléculas, pero es posible que nunca se pueda medir directamente una estructura cristalina para esta proteína. Este tipo de modelado puede, por lo tanto, representar una forma efectiva de predecir la estructura al combinar el conocimiento de la secuencia de aminoácidos con información de proteínas similares. El desafío y el verdadero poder del modelado radica en conectar mecanismos que operan a escalas muy diferentes, desde la estructura molecular hasta el sistema nervioso en su conjunto y más allá, para abordar cómo el sistema nervioso interactúa con el sistema inmunológico.
-Models of Immune Factors. While there are numerous computational models of the immune system,<ref>Pigozzo A.B., Macedo G.C., Santos R.W., Lobosco M. On the computational modeling of the innate immune system. BMC Bioinform. 2013;14 doi: 10.1186/1471-2105-14-S6-S7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> those related to MS typically model genetic interaction networks, either represented as sets of ordinary differential equations (ODEs) or Boolean networks. One systems biology model of a possible cellular mechanism of RRMS found breakdown in homeostasis of effector (Teff) and regulatory T (Treg) cells.<ref>Doerck S., Göbel K., Weise G., Schneider-Hohendorf T., Reinhardt M., Hauff P., Schwab N., Linker R., Mäurer M., Meuth S.G., et al. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis. PLoS ONE. 2010;5:e15478. doi: 10.1371/journal.pone.0015478. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>De Mendizábal N.V., Carneiro J., Solé R.V., Goñi J., Bragard J., Martinez-Forero I., Martinez-Pasamar S., Sepulcre J., Torrealdea J., Bagnato F., et al. Modeling the effector-regulatory T cell cross-regulation reveals the intrinsic character of relapses in Multiple Sclerosis. BMC Syst. Biol. 2011;5doi: 10.1186/1752-0509-5-114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> By changing parameters in the Teff-Treg feedback loop, under continual stochastic external stimulus from antigens, the model reproduced spontaneous and apparently stochastic immune relapses. The irreversible damage from each episode accumulates over time. Novel predictions include the suggestion that the timing of Treg immunotherapy in the immune response cycle is critical in determining whether intervention is beneficial or deleterious.
+Modelos de Factores Inmunes. Si bien existen numerosos modelos computacionales del sistema inmunitario,<ref>Pigozzo A.B., Macedo G.C., Santos R.W., Lobosco M. On the computational modeling of the innate immune system. BMC Bioinform. 2013;14 doi: 10.1186/1471-2105-14-S6-S7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>los relacionados con la EM suelen modelar redes de interacción genética, representadas como conjuntos de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) o redes booleanas. Un modelo de biología de sistemas de un posible mecanismo celular de RRMS encontró una ruptura en la homeostasis de las células T efectoras (Teff) y reguladoras (Treg).<ref>Doerck S., Göbel K., Weise G., Schneider-Hohendorf T., Reinhardt M., Hauff P., Schwab N., Linker R., Mäurer M., Meuth S.G., et al. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis. PLoS ONE. 2010;5:e15478. doi: 10.1371/journal.pone.0015478. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref><ref>De Mendizábal N.V., Carneiro J., Solé R.V., Goñi J., Bragard J., Martinez-Forero I., Martinez-Pasamar S., Sepulcre J., Torrealdea J., Bagnato F., et al. Modeling the effector-regulatory T cell cross-regulation reveals the intrinsic character of relapses in Multiple Sclerosis. BMC Syst. Biol. 2011;5doi: 10.1186/1752-0509-5-114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref>Al cambiar los parámetros en el ciclo de retroalimentación Teff-Treg, bajo un estímulo externo estocástico continuo de antígenos, el modelo reprodujo recaídas inmunes espontáneas y aparentemente estocásticas. El daño irreversible de cada episodio se acumula con el tiempo. Las nuevas predicciones incluyen la sugerencia de que el momento de la inmunoterapia Treg en el ciclo de respuesta inmune es fundamental para determinar si la intervención es beneficiosa o perjudicial.
-Models of Mitochondrial Dysfunction. As mentioned above, myelin enables more energy efficient AP conduction along the axon. The increased energy demands placed on the demyelinated axon represents yet another challenge to the afflicted neuron. Beyond the loss of saltatory conduction, there is mounting evidence of a critical role for astrocytes and oligodendrocytes in supplying energy to neurons and this process has also been the subject of computational modeling.<ref>Jolivet R., Coggan J.S., Allaman I., Magistretti P.J. Multi-timescale modeling of activity-dependent metabolic coupling in the neuron-glia-vasculature ensemble. PLoS Comput. Biol. 2015;11:e1004036. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]</ref>
+Modelos de disfunción mitocondrial. Como se mencionó anteriormente, la mielina permite una conducción AP más eficiente energéticamente a lo largo del axón. Las mayores demandas de energía que se imponen al axón desmielinizado representan otro desafío para la neurona afectada. Más allá de la pérdida de conducción saltatoria, existe una creciente evidencia de un papel fundamental de los astrocitos y oligodendrocitos en el suministro de energía a las neuronas y este proceso también ha sido objeto de modelado computacional..<ref>Jolivet R., Coggan J.S., Allaman I., Magistretti P.J. Multi-timescale modeling of activity-dependent metabolic coupling in the neuron-glia-vasculature ensemble. PLoS Comput. Biol. 2015;11:e1004036. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]</ref>
-There are many ways mitochondrial function can go awry and the compensatory pathways are equally complicated.<ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" /> For example, mitochondrial dysfunction can be rooted in perturbed Ca2+ signaling within mitochondria, disrupted proton gradients or electron chain, reduction-oxidation imbalance as well as the consequences of reduced ATP availability, locally and globally. Multi-scale models of heart, for example, have been used to link altered mitochrondrial Ca2+ signaling to arrhythmia [60]. Using mitochondrial network modeling, this study demonstrated how even slightly too much reactive oxygen species can trigger a cell-wide collapse of mitochondrial membrane potential. This is an excellent example of how a computational model can link processes occurring at different levels, and it is precisely these linkages that must be established in the field of demyelination diseases.
+Hay muchas formas en que la función mitocondrial puede salir mal y las vías compensatorias son igualmente complicadas..<ref name=":8" /><ref name=":12" /><ref name=":13" />Por ejemplo, la disfunción mitocondrial puede tener sus raíces en la señalización de Ca2+ perturbada dentro de las mitocondrias, los gradientes de protones o la cadena de electrones interrumpidos, el desequilibrio de reducción-oxidación, así como las consecuencias de la disponibilidad reducida de ATP, a nivel local y global. Por ejemplo, se han utilizado modelos multiescala de corazón para relacionar la señalización mitocondrial alterada de Ca2+ con la arritmia [60]. Mediante el uso de modelos de redes mitocondriales, este estudio demostró cómo incluso un exceso de especies reactivas de oxígeno puede desencadenar un colapso del potencial de la membrana mitocondrial en toda la célula. Este es un excelente ejemplo de cómo un modelo computacional puede vincular procesos que ocurren en diferentes niveles, y son precisamente estos vínculos los que deben establecerse en el campo de las enfermedades desmielinizantes.
-=== Missing Links and the Need for Integration ===
+=== Eslabones perdidos y la necesidad de integración ===
-Within the field of demyelinating diseases, modeling efforts have traditionally focused on axon models aimed at explaining various aspects of excitability. But as outlined above, those models have undergone tremendous evolution in complexity. In the process, models at different biological scales have begun to coalesce. For instance, models have now begun to address the regulation of ion concentrations and the consequences thereof for slow excitability changes, energy consumption, and toxicity. A computational approach will be necessary for integrating parallel and multifactorial etiologies associated with cognitive decline such as immune system signaling, energy metabolism, grey and white matter interactions, and genetic networks [117].<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> These continued efforts are starting to uncover the vast and interconnected feedback loops that operate across a broad range of spatial and temporal scales. That said, such efforts are still in their infancy and wide gaps remain in the modeling of demyelinating diseases. It is easier to describe what has been modeled than what has not. A truly integrated model involving multiple cell types that addresses all the hypothesized etiological factors remains unrealized. Among the unexplored or under-explored but potentially useful targets for modeling are grey matter pathology, myelin sheath aqueous layers, energy metabolism, and perhaps most importantly, multi-scale or integrated modeling. One should recognize that the necessary tools exist in other fields of study and can, therefore, be readily applied to the study of demyelination diseases.
+Dentro del campo de las enfermedades desmielinizantes, los esfuerzos de modelado se han centrado tradicionalmente en modelos de axones destinados a explicar varios aspectos de la excitabilidad. Pero como se describió anteriormente, esos modelos han experimentado una tremenda evolución en complejidad. En el proceso, han comenzado a fusionarse modelos a diferentes escalas biológicas. Por ejemplo, los modelos ahora han comenzado a abordar la regulación de las concentraciones de iones y sus consecuencias para los cambios lentos de excitabilidad, el consumo de energía y la toxicidad. Será necesario un enfoque computacional para integrar etiologías paralelas y multifactoriales asociadas con el deterioro cognitivo, como la señalización del sistema inmunitario, el metabolismo energético, las interacciones de la materia gris y blanca y las redes genéticas .<ref>Zeis T., Allaman I., Gentner M., Schroder K., Tschopp J., Magistretti P.J., Schaeren-Wiemers N. Metabolic gene expression changes in astrocytes in Multiple Sclerosis cerebral cortex are indicative of immune-mediated signaling. Brain Behav. Immun. 2015;48:315–325. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.013.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]</ref> Estos esfuerzos continuos están comenzando a descubrir los amplios circuitos de retroalimentación interconectados que operan en una amplia gama de escalas espaciales y temporales. Dicho esto, tales esfuerzos aún están en su infancia y quedan grandes lagunas en el modelado de enfermedades desmielinizantes. Es más fácil describir lo que se ha modelado que lo que no. Sigue sin realizarse un modelo verdaderamente integrado que involucre múltiples tipos de células que aborde todos los factores etiológicos hipotéticos. Entre los objetivos inexplorados o poco explorados pero potencialmente útiles para el modelado se encuentran la patología de la materia gris, las capas acuosas de la vaina de mielina, el metabolismo energético y, quizás lo más importante, el modelado multiescala o integrado. Se debe reconocer que las herramientas necesarias existen en otros campos de estudio y, por lo tanto, se pueden aplicar fácilmente al estudio de las enfermedades de desmielinización.
-=== Conclusions ===
+=== Conclusiones ===
-The normal physiological function of the CNS or PNS relies on a highly regulated interplay of neurons, glia, vasculature and immune cells. This process encompasses and integrates numerous cellular and signaling components that produce a dynamical, computational whole. When any part goes awry, the entire system is forced to compensate. Even when compensation manages to rescue the most obvious consequences of demyelination, certain processes may not return to a completely normal state, which can lead to problems on longer time scales. The resulting symptoms are a confusing mixture of direct and compensatory changes that continuously evolve. The overall complexity has proven to be intractable to efficient experimental dissection. The application of computational modeling techniques represents an invaluable approach to help break the impasse and engender a new era of understanding and discovery.
+La función fisiológica normal del SNC o SNP se basa en una interacción altamente regulada de neuronas, glía, vasculatura y células inmunitarias. Este proceso abarca e integra numerosos componentes celulares y de señalización que producen un todo dinámico y computacional. Cuando alguna parte sale mal, todo el sistema se ve obligado a compensar. Incluso cuando la compensación logra rescatar las consecuencias más obvias de la desmielinización, es posible que ciertos procesos no vuelvan a un estado completamente normal, lo que puede generar problemas en escalas de tiempo más largas. Los síntomas resultantes son una mezcla confusa de cambios directos y compensatorios que evolucionan continuamente. La complejidad general ha demostrado ser intratable para una disección experimental eficiente. La aplicación de técnicas de modelado computacional representa un enfoque invaluable para ayudar a romper el callejón sin salida y generar una nueva era de comprensión y descubrimiento.
-== Acknowledgments ==
+== Expresiones de gratitud ==
-Support provided by the Canadian Institutes of Health Research New Investigator Award and the Ontario Early Researcher Award (SAP). We thank Heiki Blum for assistance with figure preparation.
+Apoyo proporcionado por el premio al nuevo investigador de los institutos canadienses de investigación en salud y el premio al investigador temprano de Ontario (SAP). Agradecemos a Heiki Blum por su ayuda con la preparación de figuras.
-== Author Contributions ==
+== Contribuciones del autor ==
-All authors contributed to the writing of this manuscript. Figures were provided by Sven G. Meuth.
+Todos los autores contribuyeron a la redacción de este manuscrito. Las cifras fueron proporcionadas por Sven G. Meuth.
-== Conflicts of Interest ==
+== Conflictos de interés ==
-The authors declare no conflict of interest.
+Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
-== Article information ==
+== Información del artículo ==
 Int J Mol Sci. 2015 Sep; 16(9): 21215–21236.
 Published online 2015 Sep 7. doi: 10.3390/ijms160921215
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 Neurosciences and Mental Health, the Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5G 1X8, Canada; E-Mail: ac.sdikkcis@ttocserp.evets
 Department of Physiology and the Institute of Biomaterials and Biomedical Engineering, University of Toronto, Toronto, ON M5G 1X8, Canada
-*Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.
+*Autor a quien debe dirigirse la correspondencia; E-Mail: gro.xniloruen@yaj; Tel.: +1-858-243-6720.
 Received 2015 May 26; Accepted 2015 Aug 25.
 Copyright © 2015 by the authors; licensee MDPI, Basel, Switzerland.
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 == Bibliography ==